《自然》：科學家解析乳腺癌耐藥之謎

日期：2012-01-16 08:48:08

來自英國癌癥研究所的研究人員領導的一個研究小組在1月4日出版的《自然》（Nature）雜志上宣稱，他們在新研究中證實乳腺癌對標準激素治療產生耐受的原因是因為雌激素受體發(fā)生了重編程結合到了基因組的不同位點。該研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)出克服耐藥的新治療策略，以及可用于預測患者耐藥可能性的診斷方法提供了重要的線索。

“研究證實了不同的腫瘤類型之間雌激素受體的結合模式存在著顯著的差異，”瑞典卡羅林斯卡研究所臨床內分泌學家Karin Dahlman-Wright（未參與該研究）說：“如果我們能夠找到新策略改變受體的結合模式，或能促使腫瘤對內分泌治療敏感。”

文章的共同作者、英國癌癥研究所腫瘤生物學家Jason Carroll說，大約3/4的乳腺癌需借助于雌激素受體維持生長。雌激素受體通常在細胞質中自由浮動，直至與雌激素結合。受體復合物隨后移位到細胞核結合下游成千上萬的基因并激活它們轉錄，為腫瘤生長助力。臨床常規(guī)的雌激素治療——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制劑——主要是通過阻斷受體與雌激素結合，抑制下游基因激活，來阻止腫瘤生長的。

然而大量的乳腺癌會對激素治療產生耐受，在給予常規(guī)治療的情況下仍繼續(xù)生長。在過去的數(shù)年里，Carroll及同事針對來源于轉移性腫瘤的細胞系開展了研究，發(fā)現(xiàn)耐藥性和非耐藥性的腫瘤結合的基因存在著顯著的差異。

為了鑒定雌激素結合模式是否真的在患者腫瘤中存在差異，研究小組對來自17名乳腺癌患者的腫瘤組織進行了檢測。利用染色質免疫沉淀技術，研究人員從癌組織中分離出了雌激素受體以及受體結合物。為了鑒別雌激素受體結合的基因，研究人員對抽提物進行了測序。他們發(fā)現(xiàn)因耐藥而最終死亡的患者的雌激素受體結合到了不同的基因亞群上——這些基因確保了即使在雌激素治療的情況下仍為腫瘤生長助力。

然而仍然存在一個待解的問題，就是耐藥腫瘤是如何改變藥物結合雌激素受體的？其中一種可能是通過FOXA1蛋白，體外實驗證實FOXA1蛋白可幫助解開染色質致密結構，使其他轉錄因子獲得與DNA結合的機會。事實上，研究人員也發(fā)現(xiàn)在結合位點的附近富集了高水平的FOXA1，且95%的轉移性癌組織樣品中均有FOXA1蛋白表達。研究人員推測耐藥腫瘤有可能是借助于變異的FOXA1蛋白幫助重編程雌激素受體結合到了基因組的不同位點，從而導致了對雌激素治療耐受。

貝勒醫(yī)學院腫瘤生物學家Rachel Schiff（未參與鈣研究）認為，在耐藥轉變過程中FOXA1的作用是作為主導因素，還是其他蛋白的隨從作用因子，目前尚難以做出結論。為了驗證這一猜想，研究人員還需要進一步開展基因敲除實驗進行檢測。

如果FOXA1就是乳腺癌耐藥的罪魁禍首，那么早日開發(fā)出靶向該蛋白的藥物或可幫助阻止耐藥發(fā)生。此外，如果這一研究發(fā)現(xiàn)能夠在更多的腫瘤樣本中得到驗證，那么研究人員或還可借助于檢測雌激素受體的結合模式來預測患者的疾病預后。