Nature:抑制癌轉移的miRNA
日期:2012-01-13 08:52:08
近日來自洛克菲勒大學的研究人員在新研究中揭示了一種乳腺癌抑制因子的確切功能及分子作用機制,這一研究成果或將推動研究人員開發出更有效防治晚期轉移性乳腺癌的藥物。相關研究論文發表在最新一期(1月12日)的《自然》(Nature)雜志上。
癌癥轉移是一個非常復雜的過程,且是當前臨床上無法攻克的一個難題。一旦實體瘤中的癌細胞開始從原發病灶向身體的其他部位擴散,則意味著病情難于控制,且預后不良。了解癌癥轉移的生化過程對于推動我們開發出更有效的治療晚期癌癥的藥物具有重要的意義。
miRNAs是一類長度在19-24 個核苷酸(nt)左右的內源性非編碼小分子單鏈RNA,能通過與靶基因mRNA分子形成特異性的堿基互補配對,引起靶基因mRNA的降解或抑制其表達。在近期的研究中,科學家們證實一些miRNAs是乳腺癌轉移的重要抑制因子;在乳腺癌中這些miRNAs的表達水平與轉移程度呈負相關性。來自洛克菲勒大學的Sohail Tavazoie及同事在新研究中解析了其中的一種miRNA——在多種人類腫瘤類型中表達沉默的miR-126的功能及作用機制。
首先,Tavazoie及同事將實驗的免疫缺陷小鼠分為了兩組,分別向兩組小鼠注入表達發夾miRNA以敲除miR-126和表達對照發夾miRNA的乳腺癌細胞。研究人員發現注入miR126沉默乳腺癌細胞的小鼠相比于對照組小鼠發生了更嚴重的肺、大腦和骨轉移。盡管這些小鼠原發性病灶腫瘤的體積只有輕微的增大,然而相對于對照組小鼠卻形成了更多的小轉移病灶,這表明miR-126的功能主要是阻斷啟動轉移,而并非控制形成的腫瘤的生長。此外,研究人員還發現miR-126抑制了內皮細胞向腫瘤位點遷移和血管生成。
在隨后的實驗中,研究人員對腫瘤細胞中mRNA表達模式進行了分析,鑒別出了在具有功能性miR-126.的腫瘤中表達下調的8個基因。研究人員證實腫瘤內過表達這些基因的乳腺癌患者相比于其他的患者發生癌癥轉移的速率更快,且與癌癥的亞型無關。
這個基因組合中包括胰島素樣生長因子結合蛋白2(IGFBP2);磷脂酰肌醇轉移蛋白PITPNC1;原癌基因酪氨酸激酶MERTK以及羥甲基轉移酶SHMT2。研究人員證實敲除前三個基因可顯著抑制乳腺癌細胞對內皮細胞的招募,證實它們參與了這一過程。但他們也證實敲除其中的任何一種基因均無法抑制癌細胞增殖。
在更深入的研究中,Tavazoie及同事證實這些基因組合表達的蛋白形成了兩條獨立的信號通路IGFBP2/IGF1/IGF1R和 GAS6/MERTK。通過這兩條信號通路促使將內皮細胞招募到腫瘤病灶從而促進啟動了乳腺癌轉移和血管生成。
這些研究發現為開發出阻斷乳腺癌發生轉移的新型藥物提供了有潛力的治療靶點。
上一篇: 從古老大腦標本中尋找精神病原因