《自然》：誘導癌細胞凋亡的抑癌基因

日期：2011-12-16 09:04:45

來自法國里昂大學，法國國家科學中心的研究人員發表了題為“DCC constrains tumour progression via its dependence receptor activity”的文章，獲得了一個DCC基因突變型動物模型，并由此發現這一基因能誘導癌細胞死亡，這一發現將有助于針對癌細胞凋亡的靶向癌癥治療的發展，相關成果公布在Nature雜志上。

文章的通訊作者是法國科學研究院一級科研主任Patrick Mehlen教授，Mehlen教授在癌癥的研究所獲頗豐，曾獲得過歐洲Jeanne Loubaresse學院的居里獎，以及2006年歐洲癌癥獎和法國國家科學研究中心的銀獎等，目前主要從事指導凋亡，癌癥與發展實驗室。

DCC基因（Deleted Colorectal Cancer）最初是從直腸癌中得到鑒定，位于18q21.1，含有1.4Mbp和29個外顯子。其表達產物為190kD的跨膜磷蛋白，膜外有1100個氨基酸，膜內有324個氨基酸。癌變時DCC基因存在多種改變，如等位基因丟失、5’端同源性喪失、內含子及外顯子點突變、雜合缺失 (loss of heterozygosity，LOH)和DCC低表達等。

在這篇文章中，研究人員發現DCC基因的變化會開啟依賴性受體（dependence receptors）機制，這一機制能通過誘導癌細胞死亡來預防癌癥。研究人員發現當DCC基因表達正常時，就會阻止其指導合成的受體蛋白質與神經軸突導向分子netrin-1結合，相關細胞就會收到誘導死亡信號，隨后該細胞逐漸凋亡。但如果DCC基因無法正常表達，導致上述受體蛋白質與神經軸突導向分子相互結合，有關細胞就會繼續存活，甚至異常增殖。

Mehlen教授表示，“這一機制天然存在，用于阻止機體癌癥的發展，存在這種抑癌基因是幸運的，但是不幸的是某些癌細胞能通過阻止‘依賴性受體’機制，從這一機制中逃逸出來，這就是為什么我們在大多數人類腫瘤中，看不到DCC基因的原因。”

這項研究將有助于發展針對癌細胞凋亡的靶向癌癥治療，下一步研究人員將繼續研發能激發DCC基因并誘導癌細胞凋亡的藥物，目前已獲得了一些成果，研究人員希望在三年內能進行臨床實驗。

這項研究得到了Liliane Bettencourt Schueller生命科學獎的支持。

除此之外，在抑癌基因研究方面，華裔科學家鄧初夏教授證實Sirtuin家族成員SIRT2是一種重要的腫瘤抑制因子，SIRT2異常可導致性別特異性腫瘤形成。

研究人員通過體外培養細胞及小鼠實驗檢測了Sirtuin家族成員SIRT2的生理功能。驚訝地發現SIRT2缺陷小鼠形成了性別特異性的不同腫瘤，其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌，而SIRT2缺陷雄性小鼠則形成了多種胃腸腫瘤包括肝癌、胰腺癌、結腸癌和胃癌。并且在隨后的人類癌癥患者病例分析中，證實在人類乳腺癌、胃腸癌及幾種其他類型的腫瘤中SIRT2確實存在著表達抑制，而胃腸癌的發病卻并未顯示出明顯的性別特異性。