專訪雷群英：腫瘤屬于代謝性疾病
日期：2011-09-30 09:00:11
腫瘤屬于代謝性疾??？這一說法好似頗為令人費解，然而這一早在八十多年前就提出的概念已經得到了不少研究實驗的證明，近期來自復旦大學，加州大學圣地亞哥分校等處的研究人員就針對在腫瘤細胞中特異表達的M2型丙酮酸激酶（PKM2）展開研究，為以上概念提出了新機制解釋，進一步闡述了腫瘤代謝研究的分子機理。
領導這一研究的是復旦大學上海醫學院、生物醫學研究院雷群英教授，雷群英教授曾在美國加州大學洛杉磯分校進行博士后研究，2006年加入復旦大學。目前研究方向為腫瘤代謝，Hippo-TAZ信號通路，蛋白質翻譯后修飾調控機制及其生理病理效應等。
瓦伯格效應（Warburg效應）新發現
上世紀20年代，德國科學家奧托•瓦伯格（Otto Warburg）發現迅速生長的組織中細胞代謝調節（如胚胎或腫瘤）不同于正常成熟細胞，通過糖酵解或Warburg效應，癌細胞比其他細胞以更高的效率吸收葡萄糖并產生能量和快速生長。正常細胞只有在缺氧的情況下進行糖酵解，而腫瘤細胞即使在不缺氧的情況下也優先進行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產生更多的乳酸，這就是著名的Warburg效應，Warburg先生也因此獲得了諾貝爾醫學獎。隨后也開展了廣泛的相關研究，但是關于它的分子機制還相當不清楚。
后來隨著分子生物學技術的推進，研究者把重點轉移到癌基因和抑癌基因，認為這樣就可以治愈腫瘤。腫瘤代謝也就進入沉寂時代。在八十年代由于FDG PET在臨床廣泛用于診斷腫瘤原發和繼發腫瘤，研究人員發現大多數的腫瘤都有一個獨特的特征：葡萄糖吸收的明顯增高和代謝的改變。此外，許多知名的癌基因和抑癌基因的信號通路改變都和代謝相聯系，越來越多的證據表明細胞代謝在腫瘤的發生和發展中起著非常重要的作用，加上細胞信號通路研究的突破和實驗手段的創新，尤其是蛋白組學研究手段的大量應用，腫瘤代謝調控的研究重新成為國際研究的熱點。
在這項最新研究中，雷教授等人證實高濃度的葡萄糖可促使乙?；?SPAN lang=EN-US>PCAF和PKM2的結合，從而促進其乙?；?，PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑制，同時促使PKM2與伴侶分子HSC70結合，經分子伴侶介導的自噬（CMA）在溶酶體中被降解。此外在進一步的試驗中，研究人員通過異位表達PKM2 K305Q突變體的方式證實PKM2乙酰化修飾可促使腫瘤細胞中糖酵解中間產物累積，從而促進細胞增殖及腫瘤生長。
新研究發現揭示了腫瘤代謝關鍵酶PKM2蛋白質的活性調控機制，以及PKM2乙?；揎棇τ谀[瘤發生發展的影響，從而為進一步闡明Warburg效應的分子機制，以及開發出靶向調控腫瘤代謝的藥物提供了新思路。
對于這項研究的臨床意義，雷教授介紹說，“丙酮酸激酶是糖酵解過程中的關鍵酶之一，在胚胎組織只表達胚胎型丙酮酸激酶（PKM2），成年后表達成年型的丙酮酸激酶（PKM1），但是在腫瘤組織又重新表達PKM2，而不是PKM1?；?SPAN lang=EN-US>PKM2不僅在糖酵解中處于丙酮酸產生的上游，而且PKM2存在所有的癌癥細胞中而不存在于大多數正常的細胞中，同時對腫瘤細胞的發展又是至關重要的，因此PKM2是潛在的有前景的癌癥治療靶標。”
關鍵技術點與未來研究方向
當談到這項研究碰到的關鍵技術難題時，雷教授談及了兩點，其一是乙?；稽c特異性抗體的制備，他們最終是通過與公司的合作，得到了位點特異性的抗體。其二是細胞內中間代謝物的質譜鑒定方法，特別含磷酸基團的代謝中間產物。雷教授說，“當時我和學生幾乎聯系了上海所有的測試平臺，但由于都沒有開展相關的含磷酸基團的代謝中間代謝產物測定。最終，通過我們和合作方的努力，建立了測定的方法學，得到了預期的實驗結果。”
這項研究為腫瘤代謝研究領域提出了新的見解，而作為國際研究的熱點，腫瘤代謝研究盡管吸引了不少科研人員，但雷教授也表示，“這些成果只是冰山一角，絕不是全部，這一領域還有許多問題丞待研究，特別是其分子機制及其針對腫瘤代謝的修正治療。因此希望有興趣的科研工作者能加入腫瘤代謝研究領域，為腫瘤治療提供新的治療方向。”
除此之外，對于具體的葡萄糖信號如何能促進PKM2乙酰化，涉及到哪些信號通路，雷教授認為這也是一個值得研究的方向。
