癌癥研究亮點

日期：2011-06-29 10:04:35

英國著名雜志《自然》（Nature）是世界上最早的國際性科技期刊，也是世界上最權威的科學雜志之一。《自然癌癥綜述》（Nature reviews caner）作為《Nature》旗下介紹癌癥研究最新進展的權威期刊，是目前世界公認的腫瘤研究領域最頂尖的綜述雜志，其影響因子達到29.538。以下為最新一期的《自然癌癥綜述》推薦的近期最受關注的部分癌癥研究論文：

Duy, C. et al. BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR–ABL1 kinase inhibition. Nature 473, 384–388 (2011)

酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)能制止不受調控的細胞生長，也經常被用來治療白血病，然而很多腫瘤對這種藥物治療產生抗性。2011年5月18日發(fā)表在Nature雜志上的一篇新研究論文確定出一種讓血液腫瘤細胞足夠長時間存活以便產生這種抗性的途徑，且證實在患有急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的老鼠身上，抑制這一途徑就能阻止白血病逃避TKI治療和癌癥再度出現(xiàn)。

當很多研究聚焦于開發(fā)新的較強的TKI藥物時，Muschen和他的同事們卻決定采取一種不同的路線，即第一時間就阻止癌癥進化產生抗藥性。研究人員重點關注ALL，這是一種特別致命的癌癥，兒童白血病中70%就是ALL，且經常進化對TKI產生抗性。通過比較150名ALL病人樣品的基因表達分析結果，他們發(fā)現(xiàn)有一個基因一直上調：BCL6，該基因編碼一種蛋白，該蛋白在一種免疫系統(tǒng)癌癥---B細胞淋巴瘤中經常地發(fā)生突變。

當B淋巴細胞正在制造抗體分子時，BCL6被激活。制造抗體的過程涉及斷裂和重排DNA以便產生各種各樣的抗原結合位點。而斷裂的DNA通常會激活p53調控的DNA修復途徑來修復，如果損傷過大不能修復，就激活細胞凋亡途徑。然而BCL6會阻斷B細胞中p53的產生，以便抗體分子得以構建。不過這是一把雙刃劍，因為p53也是一個主要的抗癌分子，阻斷p53促進癌生長或者防止血液腫瘤細胞被殺死。

Muschen說，這表明當使用TKI治療后，血液腫瘤細胞進入“緊急模式而上調BCL6表達，同時關閉p53的功能。這些細胞雖不再分裂，但是它們也沒有死掉。”

特別確定的是，當研究人員采用TKI治療患上人源性AAL的老鼠時，他們觀察到在病人身上發(fā)生的同樣結果：癌細胞首先進入休眠狀態(tài)，但是最終再度活躍，在大約3個月內殺死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物來治療這些老鼠時，八只老鼠中有七只將近5個月后仍然活著。

Muschen說，這種“雙面(double-pronged)治療方法”既能殺死血液腫瘤細胞也能阻止它們進化產生抗性，也是必需的，“你必須從兩方面攻擊白血病：攻擊血液腫瘤細胞繁殖模式，同時也應從相反方面上切斷它們進入靜止途徑。”

Luo, W. et al. Pyruvate kinase M2 is a PHD3-stimulated coactivator for hypoxia-inducible factor 1. Cell 145, 732–744 (2011)

丙酮酸激酶的PKM1及PKM2亞型，是PKM2基因的選擇性剪接產物。PKM2，而非PKM1，可改變癌細胞糖代謝以參與腫瘤發(fā)生，其機制尚不能通過PKM2已知的生化特性來解釋。在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)PKM2基因轉錄可被缺氧誘導因子1（HIF-1）激活。PKM2直接與HIF-1α亞基相互作用，并通過增強HIF-1與缺氧應答分子的結合及p300向缺氧應答分子募集來促進HIF-1目的基因反式激活，然而，PKM1卻無法調控HIF-1的活動。PKM2與脯氨酰羥化酶3（PHD3）的相互作用增強了PKM2與HIF-1α的結合及PKM2的共活化功能。質譜分析法及抗羥基脯氨酸抗體測定法證實了PKM2對脯氨酸-403/408的羥基化作用。敲除PHD3可抑制PKM2的共活化功能、減少糖攝入及乳酸產生，并增加癌細胞氧耗量。因此，PKM2可參與到一個促進癌細胞HIF-1反式激活的正反饋回路中并且使癌細胞糖代謝程序重編。

Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)

來自解放軍軍事醫(yī)學科學院國家生物醫(yī)學分析中心，解放軍總醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥調控CUEDC2在乳腺癌細胞中過量表達導致了乳腺癌患者對內分泌治療產生耐藥，并深入了CUEDC2誘發(fā)耐藥的全新機制，這對于指導臨床治療具有重要意義。這一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在線版上，引起了多方關注，中央也進行了重點報道，稱這一研究將解決長期困擾乳腺癌患者的耐藥性問題。

據(jù)報道，乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近10年來，中國主要城市乳腺癌發(fā)病率增加了37%，全國則以3%至4%的水平呈逐年上升趨勢。此外，中國乳腺癌高峰發(fā)病年齡集中在45～55歲，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內分泌治療成為乳腺癌患者得以長期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前應用最廣泛的乳腺癌內分泌治療藥物，通過與體內雌激素競爭性結合雌激素受體而腫瘤細胞的生長。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題大大影響了他莫西芬的乳腺癌臨床療效，是導致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機制已成為乳腺癌治療的一個亟待解決的重要科學問題。

針對這一世界性難題，張學敏教授帶領的課題組和解放軍總醫(yī)院韋立授帶領的課題組通力合作，充分利用中國豐富的臨床病例資源，開展醫(yī)學研究，從多個層次研究導致乳腺癌對內分泌治療產生耐藥的機制，闡釋了相關的信號轉導及其調控過程，發(fā)現(xiàn)了導致乳腺癌耐藥的新標志物，為克服乳腺癌耐藥提供了原創(chuàng)性的藥物新靶點和治療新思路。

Giamas, G. et al. Kinome screening for regulators of the estrogen receptor identifies LMTK3 as a new therapeutic target in breast cancer. Nature Med. 17, 715–719

英國研究人員日前宣布發(fā)現(xiàn)一個有助治療乳腺癌的新靶點。動物實驗顯示，如能影響這個靶點，可以增強現(xiàn)有藥物的作用，使腫瘤顯著縮小。

英國帝國理工學院的賈斯廷•斯特賓教授等人在新一期英國學術期刊《自然—醫(yī)學》上報告說，目前常用他莫西芬等藥物來治療乳腺癌，但許多病人的腫瘤逐漸出現(xiàn)耐藥反應。本次研究發(fā)現(xiàn)，一種名為LMTK3的蛋白質在這種耐藥性中發(fā)揮了重要作用。研究人員利用基因手段使實驗鼠不能產生這種蛋白質，結果在治療它們所患的乳腺癌時，藥物的作用增強，使腫瘤顯著縮小。

研究人員還檢測了一些人類乳腺癌患者體內的這種蛋白質水平。結果發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤內蛋白質LMTK3水平較高的患者，某些常規(guī)藥物的療效較弱，患者壽命更短。而因天然基因變異導致這種蛋白質水平較低的患者，往往能夠活得更久。

斯特賓說，他和同事正在尋找能有效控制這種蛋白質水平的藥物，估計可在5到10年內開發(fā)出安全用于人類的相關藥物。

Vitari, A. C. et al. COP1 is a tumour suppressor that causes degradation of ETS transcription factors. Nature 15 May 2011 (doi: 10.1038/nature10005)

E26 transformation-specific (ETS)家族中轉錄因子的轉位在前列腺癌中普遍存在。現(xiàn)在，Dixit及其同事發(fā)現(xiàn)，“泛素連接酶”COP1正常情況下使某些ETS因子“泛素化”，導致它們降解。然而，被這些轉位編碼的蛋白卻沒有COP1信號，因而能躲過降解。COP1起一個腫瘤抑制因子的作用，其刪除通過增加ETS因子水平而在小鼠前列腺中引起瘤變。本文作者們還發(fā)現(xiàn)，同ETS轉位一樣，COP1的失去也能導致人前列腺癌中ETS因子水平的提高。