給焦慮心態(tài)安個(gè)“開關(guān)”：光遺傳學(xué)或控制神經(jīng)元

日期：2011-06-03 08:23:10

控制焦慮或許不再需要長年服用藥物或心理治療了，美國科學(xué)家至少已經(jīng)在一些特殊的經(jīng)過基因改造的小鼠身上證明這是行得通的。在最近發(fā)表于《自然》雜志的一項(xiàng)新研究中，來自斯坦福大學(xué)的研究小組表示，他們僅僅啟動(dòng)了一個(gè)“開關(guān)”，原本高度緊張的小鼠頓時(shí)一改畏畏縮縮的作風(fēng)，變成了膽大的“探險(xiǎn)家”。

　　這個(gè)由斯坦福大學(xué)精神病學(xué)家卡爾·戴斯厄羅斯帶領(lǐng)的研究小組所采用的就是時(shí)下新興的技術(shù)——光遺傳學(xué)(optogenetics)，這種技術(shù)結(jié)合了轉(zhuǎn)基因工程與光來操作個(gè)別神經(jīng)細(xì)胞的活性，可以對(duì)精心挑選的神經(jīng)元的電活動(dòng)進(jìn)行控制。

　　可高度精確地控制神經(jīng)元

　　到目前為止，要刺激特定的神經(jīng)元，通常只能依靠電脈沖這種不精確和難以控制的技術(shù)。而光遺傳學(xué)技術(shù)則可讓研究人員使用一種新的光控方法高度精確地對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行刺激，同時(shí)還能按照意愿控制神經(jīng)元的開合。

　　在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員先將這些小鼠神經(jīng)元改造得對(duì)光非常敏感，然后通過植入的光纖，用藍(lán)色光照亮位于大腦杏仁核區(qū)域的一個(gè)特定神經(jīng)回路。杏仁核是大腦中應(yīng)對(duì)恐懼、侵略等基本情緒的核心部位，也是嚙齒類動(dòng)物控制焦慮的部分。結(jié)果顯示，這些本來因恐懼而退縮到角落的小鼠開始勇敢地探索周圍的環(huán)境。

　　實(shí)驗(yàn)原理很簡單：首先，生物學(xué)家要確定一個(gè)“視蛋白”，這是一種存在于綠藻等感光生物體體內(nèi)、可讓它們探測到光的蛋白。接下來，分離出視蛋白的基因，然后利用經(jīng)過轉(zhuǎn)基因處理后的無害病毒作為載體，將基因插入到大腦神經(jīng)元中，視蛋白的DNA(脫氧核糖核酸)會(huì)成為大腦神經(jīng)元的遺傳物質(zhì)的一部分。最后，研究人員精巧地讓細(xì)薄的光纖穿過層層神經(jīng)組織，將光送到正確的位點(diǎn)。當(dāng)這些表達(dá)視蛋白的轉(zhuǎn)基因神經(jīng)元暴露在光照射中時(shí)，就能夠傳導(dǎo)電流(也就是大腦的語言)。有些視蛋白，比如響應(yīng)藍(lán)色光的光敏蛋白可以激活神經(jīng)元，而響應(yīng)黃色光的鹽細(xì)菌視紫紅質(zhì)等其他視蛋白則會(huì)抑制神經(jīng)元，如此一來，神經(jīng)元的開合就可以人為加以控制了。

　　在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將光束照射的范圍擴(kuò)大了一些，激活了小鼠大腦杏仁核區(qū)域中更多的神經(jīng)回路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，之前實(shí)驗(yàn)讓小鼠變得勇敢的效果消失了，小鼠仍然處于膽小、精神緊張的狀態(tài)。這意味著，激活多個(gè)神經(jīng)回路并沒有對(duì)動(dòng)物的行為產(chǎn)生影響，這凸顯出瞄準(zhǔn)大腦中單個(gè)回路的重要性，而目前缺乏針對(duì)性并且常常會(huì)產(chǎn)生副作用的藥物治療也可能在某種程度上彼此相克。

　　人體試驗(yàn)為時(shí)尚早

　　這一新的研究領(lǐng)域令科學(xué)家們興奮不已，因?yàn)檫@使他們擁有了對(duì)特定大腦回路的非凡的控制能力，進(jìn)而能夠深刻了解包括焦慮癥和帕金森氏癥在內(nèi)的一系列神經(jīng)紊亂疾病。

　　戴斯厄羅斯承認(rèn)，老鼠與人類非常不同，但他認(rèn)為，由于“哺乳動(dòng)物的大腦具有驚人的跨物種的共性”，他們的研究成果或?qū)⒂兄诟玫乩斫鈱?dǎo)致人類焦慮的神經(jīng)機(jī)制，并為相關(guān)治療指明新的方向。

　　美國波士頓大學(xué)焦慮與相關(guān)紊亂疾病中心創(chuàng)始人大衛(wèi)·巴洛則警告說，不要莽撞地將二者進(jìn)行類比，他表示：“我相信調(diào)查人員會(huì)認(rèn)同，不能將這些復(fù)雜的癥狀歸結(jié)到一個(gè)單一的小的神經(jīng)回路，而不考慮參與思考和評(píng)價(jià)的其他重要的大腦回路?！?

　　加州理工學(xué)院生物學(xué)教授大衛(wèi)·安德森同樣在開展光遺傳學(xué)方面的研究，他將藥物治療的效果比喻為粗心地更換潤滑油，如果不慎將一加侖機(jī)油倒在汽車發(fā)動(dòng)機(jī)上，有些油滴會(huì)流向正確的地方，但大部分油最終給車輛帶來的是損害而不是維護(hù)。

　　“精神疾病很可能不僅僅只是由于大腦中化學(xué)物質(zhì)失衡引起的，”安德森說，“它們可能涉及到大腦特定區(qū)域中特定回路的紊亂?！?

　　正因?yàn)槿绱耍軌蛞猿５木燃杏趩蝹€(gè)電路的光遺傳學(xué)技術(shù)在治療精神疾病方面極具潛力。但戴斯厄羅斯和其他人也警告說，即使有朝一日這些方法能夠運(yùn)用在人類身上，那也是很多年以后了。其原因之一就在于，光遺傳學(xué)的應(yīng)用涉及到轉(zhuǎn)基因生物工程，大多數(shù)人都會(huì)三思而后行。

　　部分研究成果開始走向臨床應(yīng)用

　　借助光遺傳學(xué)技術(shù)，神經(jīng)學(xué)家可以觀察神經(jīng)元活動(dòng)和動(dòng)物行為之間的關(guān)系。在早期的實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過隨意打開或關(guān)閉特定的神經(jīng)元，他們可以使蠕蟲停止擺動(dòng)，讓小鼠如同受到遙控一樣狂躁地轉(zhuǎn)圈，這證明動(dòng)物行為實(shí)際上是受神經(jīng)元支配的。

　　由于光遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗(yàn)，世界各地的實(shí)驗(yàn)室都在利用這種技術(shù)來深入了解神經(jīng)系統(tǒng)如何工作，研究包括慢性疼痛、帕金森氏癥和視網(wǎng)膜變性在內(nèi)的諸多問題，其中部分研究成果已經(jīng)開始逐漸走向臨床應(yīng)用。

　　比如，與戴斯厄羅斯合作的斯坦福大學(xué)神經(jīng)病專家阿米特·艾特金正在努力促進(jìn)有關(guān)嚙齒類動(dòng)物焦慮癥研究成果的轉(zhuǎn)化，以利用現(xiàn)有工具改善人類相關(guān)疾病的治療。他采用的是經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，希望能夠像激活小鼠大腦杏仁核區(qū)域的神經(jīng)回路從而減輕它們的焦慮癥狀那樣來激活人腦中類似的回路。雖然這種技術(shù)不如光遺傳學(xué)技術(shù)有針對(duì)性，但卻具有非侵入性的優(yōu)點(diǎn)。

　　他們的神經(jīng)外科同事賈米·亨德森已經(jīng)對(duì)600多名帕金森氏癥患者實(shí)施了被稱為腦深部電刺激(俗稱“腦起搏器”)的標(biāo)準(zhǔn)療法。這種治療方法需要在大腦的丘腦底核部位植入金屬電極，雖然能夠提高病患的協(xié)調(diào)能力和細(xì)微動(dòng)作的控制能力，但也會(huì)引起副作用，如肌肉不自主收縮、頭暈等，這也許是因?yàn)槠渌麩o關(guān)的神經(jīng)回路也被大腦深處的電極激活了?！叭绻覀兡軌蛘业揭环N方法，只啟動(dòng)有療效的神經(jīng)回路，而不觸動(dòng)那些會(huì)引起副作用的回路，這顯然(對(duì)治療)大有助益?！焙嗟律f。

　　此外，腦部植入電極具有感染和危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)。而基于在嚙齒類動(dòng)物身上進(jìn)行光遺傳學(xué)研究所獲得的一項(xiàng)關(guān)于腦深部刺激如何影響帕金森氏癥癥狀的新理論，采用刺激大腦表層的替代療法或許是可行的。亨德森最近已經(jīng)開始進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，希望這種方法還能夠用于治療與帕金森氏癥相關(guān)的其他問題，比如言語障礙等。

　　而他們的另一位同事、神經(jīng)科學(xué)研究員克里希納·謝諾伊正在靈長類動(dòng)物身上開展光遺傳學(xué)研究。在最近的一次實(shí)驗(yàn)中，他帶領(lǐng)的研究小組用病毒作為載體將視蛋白插入了恒河猴的大腦，從而能夠借助光來控制選定的神經(jīng)元，而植入光纖和病毒都沒有對(duì)這些恒河猴造成不良影響。

　　謝諾伊表示，光遺傳學(xué)技術(shù)在開發(fā)新設(shè)備用以治療創(chuàng)傷性腦損傷和神經(jīng)修復(fù)方面將大有潛力。美國國防部高級(jí)研究計(jì)劃局最近便宣布了一項(xiàng)旨在運(yùn)用光遺傳技術(shù)幫助傷殘老兵的計(jì)劃，謝諾伊也是該項(xiàng)目組研究成員之一?！爱?dāng)前的系統(tǒng)可以讓假肢觸及杯子，但由于缺乏人造觸覺，假肢很難將杯子拿起而不掉落在地上或者捏碎杯子。”他說，“利用光遺傳學(xué)技術(shù)，通過位于假肢指尖的傳感器將信息直接傳遞回大腦，原則上可以提供一種高保真的人造觸覺。”

　可以說，光遺傳學(xué)開辟了一個(gè)讓人激動(dòng)的新研究領(lǐng)域，一些研究人員已經(jīng)開始設(shè)想，如果能夠克服生物醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)，確保新基因安全地遞送到人體內(nèi)，基于光遺傳學(xué)的治療方法將直接應(yīng)用于人類。

　　光遺傳學(xué)研究的先行者博伊登專門創(chuàng)辦了一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，致力于研發(fā)和推廣更強(qiáng)有效的工具。他指出，光與藥物和電極不同，它可以“關(guān)閉”神經(jīng)元，或者說“關(guān)閉整個(gè)神經(jīng)回路”，而這正是醫(yī)生在治療大腦遭受過度刺激的癲癇癥患者時(shí)想要做的。在博伊登看來，如果想關(guān)閉大腦電路，同手術(shù)切除大腦部分區(qū)域的治療方案相比，采用植入光纖的方法似乎更可取。目前有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在對(duì)此進(jìn)行研究，不過，談及光遺傳學(xué)技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用仍然為時(shí)尚早。