合成對抗流感病毒的基因工程蛋白

日期：2011-05-16 08:34:11

來自美國的計算機生物學家利用電腦程序設計了兩個可與流感病毒上的某個關鍵蛋白結合的新型蛋白質。這一創新成果將有可能開啟新的抗病毒療法之門。相關的研究論文在線發布在5月12日的《科學》（Science）雜志上。

“這是一項值得注目的研究成果，”美國堪薩斯大學計算機生物學家John Karanicolas（并未參與這一研究）說：“從長遠來看，這一技術可與抗體技術互補性地廣泛運用到疾病的診斷和治療中去。”

發現一種可與另一種蛋白成為完美匹配的蛋白是一個令人畏懼的挑戰。因為這要求蛋白之間的各個原子必須相互適配且無交疊，極少的無用空間，并有精確的化學互補性。研究人員通常只能通過在大量的蛋白質結構庫中搜尋出少數粗略匹配靶分子的蛋白，然后稍微地改變這些蛋白質的結構以使其獲得更完美的適配；或是將病原體導入到動物體內激活免疫系統對靶分子產生免疫反應，然后對生成的抗體進行挑選。

盡管前一種方法使得研究人員能夠掌控設計蛋白與靶蛋白結合的位點及方式，然而設計出來的蛋白質仍有可能無法與靶蛋白緊密結合。而后一種看起來似乎更“自然”的方法盡管有可能使研究人員獲得對靶分子具有高親和力的抗體，但卻幾乎無法對蛋白質的結合動態進行控制。

流感病毒血凝素蛋白是在病毒感染宿主細胞過程中其關鍵性作用的一種蛋白質，其在結構上可分為呈桿狀的基底部和呈球狀的頭部兩個部分。病毒的受體結合位點就位于球形頭部，是大部分免疫系統抗體的識別位點，但是常容易產生變異。

為了克服這一挑戰，華盛頓大學的計算機生物學家David Baker及同事們決定將研究焦點放在流感病毒血凝素蛋白相對穩定而保守的莖部區域上。過去的研究證實抗體結合到這一區域可阻止病毒與宿主細胞發生膜融合，抑制病毒感染。

“要想設計出靶向血凝素莖部的蛋白，研究人員首要克服的問題就是要找到蛋白質能夠在莖部占據的“空間間隙”，然后再鑒別出能與這些空間適配的氨基酸序列，將其作為連接的掛鉤，” Baker解釋道。

在他們獲得了這些“掛鉤序列”的完全信息后，他們尋找到了已知結構能與血凝素構象粗略適配的蛋白質，將其作為容納這些掛鉤的主蛋白體。進而研究人員對這些支架蛋白的定向及序列進行了修改。由于這是一個關鍵性且極其耗時的實驗步驟，研究人員在設計和優化蛋白的三維結構的過程中向公眾尋求了幫助。大約有25萬名志愿者從Baker的實驗室下載了一種免費的軟件程序，并通過他們的個人電腦進行了復雜的并行計算。最終研究人員從頭設計出了兩種蛋白質，它們能夠與凝血素的莖部結合，鎖閉流感病毒的凝血素受體。

文章的作者表示盡管他們還需要做更多的工作來決定是否這兩個蛋白質本身可被用于治療或作為診斷的方法。但總的來說，這些結果顯示新型抗病毒蛋白的計算設計方法使得研究人員能夠在非常早期的階段對蛋白質的設計進行控制，是一種具有可行性的蛋白質設計方法。