利用染色質(zhì)特征解讀基因組

日期：2011-05-06 10:30:10

來自哈佛-麻省理工博德研究所、麻省理工學院計算機及人工智能實驗室、哈佛醫(yī)學院馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究人員獲得多種人類細胞類型中各種不同組蛋白標記的染色質(zhì)圖一覽。這些數(shù)據(jù)有可能用于識別不同染色質(zhì)狀態(tài)，它們相應(yīng)于不同調(diào)控元件，如被抑制的和活躍的啟動子、增強子和絕緣子。這項工作對于了解人類疾病，尤其對于解讀“全基因組關(guān)聯(lián)研究”的結(jié)果具有重要意義。相關(guān)研究論文發(fā)表在最新一期的《自然》（Nature）雜志上。

盡管生物體中的所有細胞都含有相同的基因組，但數(shù)百種細胞類型卻有著完全不同的功能。了解這一機制一直以來都是生物學研究中的一個重大的挑戰(zhàn)。近年來科學家們將研究的焦點過度集中在運用高通量工具研究細胞內(nèi)組分和元件的相互作用上。盡管系統(tǒng)生物學領(lǐng)域的研究人員通過探索動態(tài)基因表達模式揭示了許多的功能模體、信號通路及信號網(wǎng)絡(luò)。然而對于各種細胞條件下順式調(diào)控元件的狀態(tài)仍了解甚少

過去的研究表明染色質(zhì)的狀態(tài)對于介導調(diào)控信號，控制DNA通道（DNA access）及少數(shù)可識別時序信號起關(guān)鍵性的作用。某些組蛋白修飾與調(diào)控因子結(jié)合、轉(zhuǎn)錄起始及延伸、增強子活性增強與抑制有著密切的關(guān)系。大規(guī)模染色質(zhì)分析提供了一個系統(tǒng)性解析基因組，檢測順式調(diào)控元件的方法。

在這篇文章中，研究人員利用高通量平臺獲取了9種不同細胞類型中染色質(zhì)標記信息。通過循環(huán)組合標記物確定了15種染色質(zhì)狀態(tài)，分別相應(yīng)于不同調(diào)控元件，如被抑制的和活躍的啟動子、強弱增強子、絕緣子、轉(zhuǎn)錄區(qū)及大范圍抑制與失活區(qū)域。繼而他們利用定向?qū)嶒烌炞C了不同狀態(tài)下的生物化學與功能差異。

研究人員通過研究細胞類型特異性的啟動子及增強子模式，獲得了多細胞體內(nèi)染色質(zhì)狀態(tài)、基因表達、調(diào)控模體富集及調(diào)控子表達的活性圖譜。進而利用這些不同細胞類型間特異的變化模式揭示了相互作用的功能元件之間的緊密聯(lián)系，顯示了增強子可能靶向的基因，預測了細胞類型特異性激活子及抑制子，鑒別了與這些相互作用有關(guān)的個別結(jié)合模體。

此外，研究人員還證實疾病的差異通常與增強子元件特異地作用于相關(guān)細胞類型相對應(yīng)。這表明在一些情況下，可通過預測某些上游調(diào)控因子，這些調(diào)控因子的調(diào)控模體通?？墒艿侥承┮蛩赜绊?，或可靶向可變基因，從而揭示出疾病相關(guān)的基因分型最終導致疾病表型的機制。新研究結(jié)果對于了解人類疾病，尤其對于解讀“全基因組關(guān)聯(lián)研究”（GWASs）的結(jié)果具有重要意義。