研究成功定位粒細(xì)胞下降關(guān)鍵蛋白

日期：2011-04-19 08:21:17

來自上海交通大學(xué)Bio-X研究院生物信息研究中心，復(fù)旦大學(xué)，美國辛辛那提大學(xué)兒童醫(yī)院醫(yī)療中心等處的研究人員在系統(tǒng)藥理學(xué)研究方面取得新進(jìn)展，相關(guān)研究成果公布在《公共科學(xué)圖書館—計(jì)算生物學(xué)》（PLoS Computational Biology）雜志上。

這項(xiàng)研究由賀林院士和美國FDA訪問學(xué)者楊侖博士領(lǐng)導(dǎo)，由國家自然科學(xué)基金青年基金，國家863、973計(jì)劃資助，并得到美國FDA相關(guān)部門和專家的積極支持和肯定。主要參與人還包括上海交通大學(xué)Bio-X研究院生物信息研究中心博士生王可鑒和技術(shù)員陳劍。

在這篇文章中，研究人員利用基于"化合物-蛋白互作組"（chemical-protein interactome, CPI）的方法論體系研究靶蛋白和靶系統(tǒng)偏差引發(fā)藥物不良反應(yīng)和老藥新用的系統(tǒng)生物學(xué)機(jī)制。該研究利用"差異CPI"，通過對比抗精神藥物氯氮平（可引起粒細(xì)胞下降的不良反應(yīng)）和與之在結(jié)構(gòu)、藥理等方面十分相似的奧氮平（不良反應(yīng)報告較少）與數(shù)百個人類蛋白之間結(jié)合強(qiáng)度的差異，成功定位出與粒細(xì)胞下降相關(guān)的關(guān)鍵蛋白；同時，基于對氯氮平處理細(xì)胞的基因表達(dá)譜芯片的數(shù)據(jù)挖掘，驗(yàn)證了受與這些基因相關(guān)的偏差靶系統(tǒng)。從而為藥物不良反應(yīng)的系統(tǒng)藥理學(xué)、個體化用藥和基于系統(tǒng)的老藥新用等方面的研究提供了創(chuàng)造性和堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

除此之外，近期賀林院士研究組還發(fā)現(xiàn)了中國漢族人群中與白細(xì)胞端粒長度（LTL）相關(guān)的兩個單核苷酸多態(tài)（SNPs）。

端粒(Tefomere)是真核細(xì)胞染色體末端特殊的DNA結(jié)構(gòu),由高度重復(fù)的DNA序列(在人類為TTAGGG)和結(jié)合蛋白所構(gòu)成。端粒的長度隨著每次細(xì)胞分裂逐漸變短，是細(xì)胞保護(hù)染色體免遭熔合、重組和降解的重要機(jī)制。端粒DNA長度是細(xì)胞復(fù)制歷史的標(biāo)志,并與人體的衰老以及多種疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。近年在大量端粒相關(guān)研究中，外周血白細(xì)胞端粒長度（LTL）被研究人員視為首選的端粒長度測量系統(tǒng)。

近期的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)染色體3q26區(qū)域一個包含TERC的位點(diǎn)與LTL相關(guān)。為了確定中國大陸人群基因組中靠近TERC的位點(diǎn)的兩個SNPs rs12696304和rs16847897的效應(yīng)。賀林課題組研究人員對4016名中國漢族個體進(jìn)行兩個候選SNPs與LTL的關(guān)聯(lián)分析。經(jīng)校正年齡、性別和糖尿病基礎(chǔ)上，利用多元線性回歸分析方法研究人員評估了每個SNP與LTL的相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明在中國漢族人群中靠近TERC的SNP rs12696304 和rs16847897與LTL的相關(guān)性分別為P~4.5 × 10−3 and 9.5 × 10−5。rs12696304 和rs16847897等位基因的一個拷貝分別對應(yīng)端粒長度相對的 T/S 比率為0.024和 0.031，分別相當(dāng)于大約3年和4年的年齡相關(guān)端粒磨損程度。