Science子刊揭示胃癌相關(guān)融合基因
日期：2011-04-08 08:15:55
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌。全世界每年死于胃癌的人數(shù)可達(dá)74萬(wàn)人。由于早期胃癌多無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀，當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)，病變常已發(fā)展至晚期。新研究第一次揭示了與胃癌發(fā)病相關(guān)的一個(gè)復(fù)合基因，這一研究發(fā)現(xiàn)或?qū)椭t(yī)生更有效地開展臨床治療，并推動(dòng)研究人員開發(fā)出新治療藥物及胃癌診斷新工具。
“這是一個(gè)極其令人感到興奮的發(fā)現(xiàn)。研究結(jié)果表明與白血病發(fā)病機(jī)理相似，融合基因在實(shí)體瘤的發(fā)病中亦可發(fā)揮至關(guān)重要的作用，揭示了融合基因未來在實(shí)體瘤診斷及治療具有的潛在應(yīng)用價(jià)值，”杜克-新加坡大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院癌癥與干細(xì)胞生物學(xué)副教授Patrick Tan博士說。
這一研究小組是由來自新加坡國(guó)立大學(xué)、新加坡國(guó)立癌癥中心、新加坡基因組研究院、韓國(guó)延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院和霍華德大學(xué)的研究人員共同組成。在這一研究中，科學(xué)家們采用了一種稱之為“基因組斷裂點(diǎn)分析”（genomic breakpoint analysis ，GBA）的新型基因組分析技術(shù)分離出了這一融合基因。長(zhǎng)期以來這一技術(shù)主要用于白血病中鑒別融合基因，然而很少有人將其運(yùn)用到復(fù)雜的實(shí)體瘤研究。
研究人員利用這一技術(shù)在133種胃癌腫瘤和細(xì)胞系中進(jìn)行了異常基因篩查，他們?cè)?例癌癥樣本中發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同的遺傳錯(cuò)誤：一個(gè)編碼谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的SLC1A2/EAAT2基因5’區(qū)域發(fā)生了基因組斷裂，臂內(nèi)倒位從而形成了CD44-SLC1A2融合基因。CD44基因發(fā)揮“開關(guān)”作用促使生成截短的功能性SLC1A2蛋白。SLC1A2蛋白參與谷氨酸代謝，從而推動(dòng)了腫瘤生長(zhǎng)及存活。在進(jìn)一步檢測(cè)中，研究人員證實(shí)在1-2%的原發(fā)性胃癌中存在有CD44-SLC1A2融合基因，而在鄰近的正常胃組織中則未檢測(cè)到這一融合基因存在。
“利用高通量的基因組測(cè)序技術(shù)和基因組斷裂點(diǎn)分析技術(shù)，我們現(xiàn)在已找到了多種在癌癥中表達(dá)的融合基因，”Patrick Tan說道：“目前的數(shù)據(jù)表明雖然其中的大多數(shù)是由于基因組失穩(wěn)導(dǎo)致的無(wú)害的錯(cuò)誤，然而在某些情況下例如CD44-SLC1A2融合基因還是會(huì)在癌癥中發(fā)揮重要的活性作用。”
在接下來的試驗(yàn)中，研究人員利用基因沉默的方法降低了癌細(xì)胞系中的CD44-SLC1A2的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中谷氨酸水平亦隨之減少，癌細(xì)胞對(duì)化療藥物順鉑的敏感性增高。
“這表明我們可利用SLC1A2 抑制劑來提高腫瘤對(duì)化療的敏感性。目前我們正利用獲得的這類谷氨酸攝取抑制劑檢測(cè)這種可能性，”Patrick Tan說。
