Cell:促進基因表達的非編碼RNA

日期：2010-12-15 13:15:34

在過去的幾年里，全球的研究人員都將對于非編碼調控RNA的研究集中在小RNAs上。研究證實在幾乎所有的真核模型生物中microRNAs都參與調控了轉錄后基因沉默。酵母中的小干擾RNA(si RNAs)也被證實在轉錄基因沉默中發揮了重要作用。

受到這些研究結果的激勵，美國賓州Wistar研究院的Ramin Shiekhattar研究小組從7年前開始在哺乳動物系統中尋找調控轉錄的小RNAs。對于過去幾年開展的研究工作，Shiekhattar總結道： “盡管我們很努力地尋找，然而對于小RNAs或是在轉錄基因沉默中調控小RNAs作用的結構我們仍知之甚少。近年來一些研究證實較長的RNAs與印記和X 染色體失活有關，因而我們決定轉而尋找和研究調控轉錄的長鏈非編碼RNAs。”

研究人員面臨的第一個問題就是選擇哪條非編碼RNA進行研究。來自西班牙基因組調控中心的Roderic Guigo幫助Shiekhattar研究小組設定了選擇標準。Guigo是DNA元素百科全書協會的研究人員，其主要工作是參與完成GENCODE計劃。GENCODE計劃旨在注釋人類基因組包括蛋白質編碼和非編碼位點的所有基因的特征。

2007年，GENCODE注釋涵蓋了三分之一的人類基因組，從大約2000個位點中獲得了3000個轉錄物。現在GENCODE注釋已經涵蓋了70%的人類基因組，其中包含了大約6000個位點的7000個長鏈非編碼RNAs。預計到GENCODE注釋完成時將擴展到大約12000個非編碼轉錄物。

科學家們首先對當時掌握的3000個非編碼轉錄物進行了篩查，證實這些轉錄物在不同的組織中表達。然后研究人員開始著手開展功能的研究。“我原本認為這些非編碼RNAs有可能會對鄰近的基因產生某種沉默效應，”Shiekhattar說。

研究人員利用siRNAs敲除選擇的非編碼RNAs，然而研究人員發現在12項試驗中有7項的數據與他們預期的相反，即隨著非編碼RNA減少其鄰近編碼基因的表達亦減少，這表明非編碼RNA在此處充當的是增強子而非抑制子。此外研究人員在snail轉錄因子家族（在上皮間質轉化中發揮關鍵作用）附近發現了一個非編碼RNA。研究人員證實所有受到這個非編碼RNA調控的基因同樣受snai1調控，表明這個非編碼RNA是通過snai1轉錄因子而發揮它的功能的。然而目前Shiekhattar研究小組還無法解析其具體機制，他們期待能在不久的將來揭開這一謎底。

Shiekhattar認為要確定非編碼轉錄物的功能，還必須獲得更多的生物學數據。例如在基因小鼠中證實這些分子的重要性。盡管目前研究人員尚未在疾病中發現任何相關的非編碼轉錄物異常，Shiekhattar確信這一現象必然存在。而檢測它的第一步就是要更深入地觀察編碼這些轉錄物基因組區域以確定是否存在一些染色體斷裂點或疾病相關的單核苷酸多肽或是拷貝數變異。