兩研究組合作發表PNAS文章解析肺癌新機制

日期：2010-10-25 17:14:16

來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員闡明了LKB1抑制肺癌轉移的新機制，發現賴氨酰氧化酶不但是肺癌預后相關的分子標記物，而且是肺癌轉移治療中潛在的分子靶點，這將為肺癌的臨床治療提供理論基礎和新的策略。這一研究成果公布在美國國家科學院院刊PNAS上。

這項研究由季紅斌課題組和葛高翔課題組合作完成，前者早年畢業于吉林大學，主要研究方向是肺癌發病的分子機理，希望能通過尋找與肺癌發生、發展以及轉移相關的基因，并在體外肺癌細胞株模型和體內小鼠模型中驗證這些基因的功能，闡明其作用機理。后者早年畢業于南京大學，研究方向是細胞微環境對腫瘤發生及轉移的調控

肺癌是當今全球范圍內危害性最大的疾病之一，具有高發病率和高致死率。據世界衛生組織統計，肺癌的五年存活率僅為15%。隨著吸煙人數的不斷上升和環境的持續惡化，肺癌發病率呈現出逐漸增高的趨勢。研究表明，超過90%的癌癥患者死于腫瘤的轉移和擴散。肺癌轉移是一個多基因參與、多步驟的復雜過程，其中癌細胞和細胞外基質的“親密互動”是腫瘤轉移過程中的一個很重要的事件。前期的研究在肺癌中發現一個新的抑癌基因LKB1，其功能性缺失突變在人類非小細胞肺癌中普遍高發，而且LKB1的功能喪失可以顯著地促進肺癌的轉移，但其具體作用機理一直不清楚。

季紅斌課題組長期致力于肺癌發生、發展以及轉移過程中的分子機理研究；葛高翔課題組則著眼于細胞微環境對腫瘤發生及轉移的調控。兩個課題組通過長期合作，從肺癌動物模型以及人肺癌細胞株的基因表達譜數據的整合性分析入手，并結合一系列的細胞實驗、動物模型和臨床樣本的分析對LKB1抑制肺癌轉移的分子機制進行了深入、細致的探討。研究結果表明，腫瘤轉移相關基因賴氨酰氧化酶LOX受LKB1下游mTOR-HIF-1a信號通路負調控，在LKB1缺失的情況下介導了肺癌的轉移。研究還發現，LKB1基因功能性缺失的肺腫瘤中LOX的表達會上調，引起腫瘤胞外基質中膠原的過量沉積，進而通過激活b1-integrin信號通路增強細胞的侵襲能力來促進轉移。在肺癌小鼠模型中給予LOX的抑制劑b-氨基丙腈或抑制LOX的表達可顯著減輕肺癌的發生和惡性轉移。進一步利用臨床樣本的研究還發現LOX的血清活性與肺癌轉移及患者的臨床預后顯著相關。

這項研究博士生高益軍、肖倩和馬慧敏在季紅斌研究員與葛高翔研究員的共同指導下完成的。該研究不但闡明了抑癌基因LKB1抑制肺癌轉移的新機制，首次揭示了LKB1基因的功能性缺失通過影響腫瘤細胞外基質的重構來促進肺癌轉移，同時還鑒定了LOX能夠作為肺癌患者預后診斷的生物學標記物以及肺癌治療中重要的分子靶點，為肺癌的臨床診治提供理論基礎和新的策略。