《Science》發(fā)現(xiàn)艾滋病及癌癥藥物新靶點(diǎn)
日期：2010-10-12 16:00:40
CXCR4分子是G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCRs）成員。研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體家族成員超過(guò)300種，是人體最大的蛋白質(zhì)家族。這些蛋白質(zhì)分子分布在細(xì)胞膜表面，將來(lái)自外部環(huán)境的信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)。GPCRs參與調(diào)控幾乎所有的細(xì)胞過(guò)程包括細(xì)胞生長(zhǎng)、激素分泌及光感知。目前在市場(chǎng)上使用的藥物約有一半都是靶向這些受體。
“多年來(lái)科學(xué)家們一直在研究CXCR4的結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在我們知道了它的三維結(jié)構(gòu)，更加清楚地了解這個(gè)重要的分子作用的機(jī)制，從而為藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)啟了新的領(lǐng)域，”國(guó)立衛(wèi)生研究院主管Francis S. Collins博士說(shuō)。
加州拉賀亞市斯克里普斯研究所Raymond C. Stevens博士負(fù)責(zé)開(kāi)展此項(xiàng)研究，論文成果在線(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。該研究獲得了國(guó)立衛(wèi)生研究院的兩個(gè)重要計(jì)劃包括國(guó)立衛(wèi)生研究所公共基金結(jié)構(gòu)生物學(xué)計(jì)劃和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)啟動(dòng)計(jì)劃（PSI）的資助。
CD4分子是艾滋病毒侵入人體細(xì)胞的第一受體，但僅靠CD4受體艾滋病毒還不能穿過(guò)細(xì)胞膜。1996年，美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)CXCR4作為艾滋病毒的協(xié)同受體協(xié)助病毒進(jìn)入細(xì)胞。
正常情況下，CXCR4可幫助激活免疫系統(tǒng)，并刺激細(xì)胞移動(dòng)。但是當(dāng)激活受體的信號(hào)途徑調(diào)控失常時(shí)，CXCR4可引起癌細(xì)胞生長(zhǎng)及擴(kuò)散。迄今為止，研究證實(shí)CXCR4與超過(guò)20種癌癥相關(guān)。
斯克里普斯研究所的科學(xué)家們利用X射線(xiàn)衍射晶體分析法獲得了CXCR4蛋白的三維結(jié)構(gòu)圖，并通過(guò)它闡明了CXCR4蛋白作用機(jī)制。為了了解天然分子與受體結(jié)合傳遞信號(hào)以及藥物與受體相互作用的機(jī)制，研究人員檢測(cè)了CXCR4抑制劑對(duì)CXCR4分子活性的抑制作用。
確定CXCR4蛋白結(jié)構(gòu)并非易事，使用X射線(xiàn)衍射晶體技術(shù)首先要求獲得蛋白的晶體模型。科學(xué)家們花費(fèi)了3年的時(shí)間優(yōu)化條件以獲得穩(wěn)定結(jié)晶的分子，最終他們生成了5種不同的CXCR4結(jié)構(gòu)。
獲得的結(jié)構(gòu)模型顯示CXCR4分子緊密連接成對(duì)，表明CXCR4是以二聚體的形式發(fā)揮其受體功能。進(jìn)而科學(xué)家們研究了二聚體結(jié)構(gòu)對(duì)于CXCR4活性的調(diào)控作用以及在正常和疾病條件下CXCR4的功能變化。
研究人員認(rèn)為結(jié)構(gòu)模型可幫助他們?cè)O(shè)計(jì)出調(diào)控CXCR4活性或阻斷HIV進(jìn)入細(xì)胞的化合物，為治療HIV感染或癌癥指明了新方向。
“利用X射線(xiàn)衍射晶體技術(shù)我們確定了CXCR4的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這是利用先進(jìn)的技術(shù)，并通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家及其他領(lǐng)域科學(xué)家通力合作所獲得重要成果。CXCR4的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的揭示預(yù)示著巨大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景，”國(guó)立綜合醫(yī)學(xué)研究所的負(fù)責(zé)人Jeremy M. Berg博士說(shuō)。
