蛋白質的“質量控制”機制
日期：2010-09-14 17:33:46
近日斯克里普斯研究所的科學家研究證實細胞可通過“質量控制”機制減少蛋白質合成錯誤所致的毒性作用。這一發現將有助于研究人員更好地了解神經變性疾病發病原因。研究論文在線刊登在《自然》（Nature）雜志上。
斯克里普斯研究所助理教授，該研究的發起人Claudio Joazeiro說：“這是個令人興奮的發現，因為它不僅揭示了與生理和疾病相關的過程，同時開啟了新生物學的序幕。”
蛋白質是生命的物質基礎，沒有蛋白質就沒有生命。因此，它是與生命及與各種形式的生命活動緊密聯系在一起的物質。機體中的每一個細胞和所有重要組成部分都有蛋白質參與。生物體的遺傳信息通常是通過DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質（即所謂的“中心法則”）。信使核糖核酸(mRNA)的密碼子決定了蛋白質氨基酸種類和排列順序的特異性以及翻譯的起始和終止。核糖體則按照特異的順序對mRNA上的密碼子進行翻譯合成特異的蛋白質。
當蛋白質合成發生錯誤時，機體會啟動各種質量控制機制清除錯誤蛋白質。而一旦錯誤蛋白質逃逸機體的這些監督機制，它們就會在機體內形成“聚集物”并對某些神經元產生毒性從而導致神經病癥例如阿爾茲海默病和帕金森氏病的產生。
mRNA的終止密碼子是蛋白質合成過程中的一個必需元件。在蛋白質翻譯過程中核糖體識別mRNA序列末端的終止密碼子信號從而停止蛋白質合成，同時大量因子被招募促使蛋白質釋放進入細胞質發揮生物學功能。當mRNA發生終止密碼子缺失時，核糖體就成為了一個無法“剎車”的自動加工工廠，不能終止蛋白質的合成。
“缺陷mRNA會被翻譯成錯誤的蛋白質，”Joazeiro說：“幾乎所有的生物體無論是細菌還是真核生物都存在一些機制可靶向和破壞這些由于非終止信使RNA產生的非終止蛋白質。”
在過去的15年，科學家們通過實驗證實細菌中的標記物tmRNA /ssrA可靶向并破壞這些錯誤非終止蛋白質。但是研究人員對于真核生物鑒別和終止這些錯誤的機制卻仍然不清楚。
科學家們曾試圖在真核生物中尋找與細菌tmRNA相似的分子卻未取得任何進展。近日oazeiro和博士后同事Mario Bengtson通過不同的途徑發現了這個機制。
這項由Joazeiro實驗室與加州大學圣地亞哥分校的Steve Kay實驗室協作完成的研究揭示了真核細胞檢測及破壞“非終止”蛋白質的機制。研究人員發現一類存在Listerin分子突變的小鼠發生了神經退行性病變，進而他們懷疑Listerin有可能在非終止蛋白質降解中發揮重要作用。
Joazeiro 和 Bengtson選擇了啤酒酵母（S. cerevisiae）作為實驗的模式生物。酵母具有許多與其他真核生物例如小鼠和人相同的細胞特性，但其操作相對簡單，且生命周期較短，有利于研究人員更快地獲取結果。
研究人員發現缺失Listerin的細胞（在酵母中稱為Ltn1）無法清除非終止蛋白質從而發生細胞死亡。然而在非終止蛋白質降解中發揮關鍵環節作用的Ltn1與tmRNA/ssrA看起來并無相似之處。
在揭示Ltn1功能的同時，科學家們發現了它發揮作用的機制，Joazeiro 和Bengtson證實Ltn1可與核糖體結合，并用泛素分子標記新合成的非終止蛋白質。
Joazeiro說：“ tmRNA分子在細菌中高度保守， Listerin亦保守存在于真核生物中，看起來 tmRNA 和Listerin在大部分生物體監視錯誤蛋白質過程中發揮關鍵作用。”
研究人員認為雖然他們已取得重要的發現，但目前仍有大量問題亟待他們解決。例如小鼠和人類這一機制的相似程度？Listerin缺陷是否同樣會導致突變小鼠出現蛋白質質量控制失常從而生成神經退行病變？人類神經變性疾病是否是由Listerin突變引起？Joazeiro實驗室將繼續對此開展研究。
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