加州大學證實造血干細胞靜止期更易發生基因突變

日期：2010-08-18 15:39:08

加州大學的一個研究小組發現了造血干細胞容易發生可導致成人白血病的基因突變的關鍵原因。他們認為這一發現解釋了一些年齡相關的血液性疾病的病因。該研究被報道在《Cell Stem Cell》雜志上，《Cell Stem Cell and Cell》對其進行了綜述。

科學家們認為該研究打開了對成人白血病分子基礎理論的新前沿研究。它揭示了哪種成體干細胞更易于累積致死性突變。這一發現同時有可能為降低實體瘤化療導致患白血病的風險提供一種治療策略。

骨髓造血干細胞胞可生成人體所有類型血細胞，例如紅細胞、白細胞和血小板。在胎兒發育過程中干細胞專門化或是分化成為各種細胞類型。在整個生命過程中，它們不斷地重復這一過程以代替衰老或衰竭的血細胞。這類細胞群亦可以持續的自我更新。同大多數成體血細胞一樣，造血干細胞在靜止期不發生分化或自我更新。這樣可以減小細胞呼吸所產生的壓力以及DNA復制的錯誤，但有可能導致DNA損害。

研究人員對細胞培養物和小鼠進行了試驗研究以確定是否靜止期的造血干細胞比增殖細胞更有可能在損傷DNA修復過程中發生基因突變。雖然研究證實DNA修復過程缺陷與癌癥發生密切相關，但對其機制尚知之甚少。

研究組證實靜止期及增殖造血干細胞均存在一種保護機制確保暴露在電離照射下或是大陽、X射線等條件下的細胞能夠存活。然而，研究者發現存活的靜止期及增殖造血干細胞啟動了不同的DNA修復機制。增殖造血細胞通過同源重組進行DNA修復，發生突變的風險很小。相反，靜止期細胞是通過一種非同源末端連接（NHEJ）方式介導DNA修復，可導致雙鏈斷裂DNA的錯誤修復。這種易錯性修復可導致染色體缺失、插入或是異位導致基因組失穩而造成血細胞生成異常。研究同樣證實靜止期細胞只能選擇易錯性NHEJ機制是因為細胞周期限制了參與DNA修復的分子。

“我們的研究結果表明靜止期是一把雙刃劍，可保護造血干細胞免受細胞壓力但是卻使得它們更易于在DNA損傷后發生突變,”加州大學 Eli and Edythe Broad Center再生醫學和干細胞研究的成員，（血液/腫瘤科）醫學副教授Emmanuelle Passegué博士說。，“一直以來，研究者認為造血干細胞必須增殖才會發生突變導致腫瘤發生，我們的研究證實這種認識是錯誤的。”

雖然靜止期細胞的修復機制是有缺陷的，但在進化過程中對人類是無害的。Passegué說“在有性生殖時期，造血干細胞系統可以支撐生物體完成基因組的傳遞。靜止期造血干細胞能夠快速進行DNA修復，并且獲得可引起基因組失穩的突變幾率是非常微小的。”她認為問題的發生與年齡有關，因為細胞終其一生都要應對X射線、藥物及化療所引起的各種損傷和影響。

此外她認為她們的發現可能為降低實體瘤化療致患白血病的風險提供一種新策略。“在使用DNA損傷試劑前使用例如G-CSF和前列腺素的藥物可誘導造血干細胞增殖，”她說：“這樣可以促進DNA精確修復，減少發生白血病的危險。”她正在與加州大學臨床研究者談論這種可能性。

“我們的發現也許能更好地推動人們去獻血，”雖然目前她的理論仍是一種推測性，她認為放血是一種使造血干細胞群保持活性或增殖狀態的好方法。