SUMO與復制蛋白A復合物共同協作修復DNA

日期：2010-08-17 14:04:26

德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的一位醫學科學家領導的研究小組第一次證實小泛素相關蛋白SUMO可與復制蛋白A(RPA)復合物共同協作促進DNA修復。該研究在線刊登于8月13日《Molecular Cell》雜志上。RPA70是一種多蛋白結構——RPA復合物的成員，在DNA復制及修復中起決定性的作用。研究者發現在細胞周期的DNA修復階段RPA70可與一種SUMO特異蛋白酶SENP6結合。他們同時發現RPA70受到SUMO的修飾，而SENP6對這一修飾作用起調控作用。

“在這篇論文中，我們證實SUMO對RPA70的修飾是通過同源重組修復DNA雙鏈斷裂所必需的，”文章的通訊作者、MD Anderson癌癥中心心臟病學系教授及主任author Edward T.H. Yeh博士說。“如果用未被SUMO修飾的突變蛋白取代RPA70，那么細胞將對化療及放射性治療更加敏感。”

化療藥物喜樹堿和放療均可通過誘導雙鏈DNA斷裂攻擊癌癥細胞。細胞通過激活同源重組修復損傷。SUMO與RPA70相互關系的發現為研究者提供了一個新的靶點使細胞對治療更加敏感。

該研究團隊的多個發現

從1996年開始Yeh和他的同事們致力于此方面的研究。 Yeh發現翻譯后蛋白修飾系統與泛素存在競爭。

   ●SUMO(小泛素相關修飾物)蛋白，最初有叫做Sentrin，可與其他蛋白結合改變它們的功能及在細胞內的定位（SUMO化修飾）。
   ●Sentrin/SUMO特異性蛋白酶（SENP），能夠將SUMO與靶蛋白分離（去SUMO化修飾）。

    哺乳動物細胞中有六種SENPs, Yeh研究組一直系統地研究這六種SENPs。他們之前的研究證實SENP1可使細胞在低氧水平下存活，而這正是許多腫瘤發生的關鍵因素。此外在今年早些時候他們還證實了SENP2在胚胎發育發揮重要作用。
SENP6對幾種蛋白起調控作用

為了研究SENP6的功能，研究者在將培養細胞中編碼SENP6的mRNA敲除。他們發現SENP6在細胞周期中發揮關鍵的作用，它能夠對RPA70在內多個蛋白起調控作用。在細胞周期的S期（DNA復制期），SENP6可與RPA70結合，從而阻斷SUMO對RPA70的修飾。

“我們發現將SENP6與RPA70分離開，RPA70有可能被一種特異的SUMO蛋白SUMO2/3修飾，”Yeh說：“因此我們存在的問題是我們確實能否將SENP6和RPA70及早地人為地分離開。”

“我們進而發現化療藥物喜樹堿可將SENP6和RPA70分離開，使得RPA70能夠被SUMO2/3修飾。此外，我們發現放療也可分離這些蛋白。”Yeh說道。

SUMO2/3是修復細胞損傷所必須的

RPA70被SUMO2/3修飾后招募RAD51——一種通過同源重組修復DNA損傷的重要蛋白。用未被SUMO修飾的突變蛋白取代RPA70，可導致DNA修復障礙，增加細胞對喜樹堿及放療的敏感性。”

“SUMO2/3可有效促進DNA斷裂雙鏈及損傷修復，”Yeh說“RPA70是DNA復制及修復的關鍵蛋白，我們證實了SUMO修飾與DNA修復之間的關系以及重要性。”