骨髓間充質干細胞為造血干細胞創造生態位

日期：2010-08-17 14:03:54

近日冷泉港實驗室（CSHL）與一個由多機構組成的研究團隊的研究者證實骨髓間充質干細胞對造血干細胞有調控作用，該研究成果發表在《Nature》雜志上。

造血干細胞（HSCs）有兩個重要特性：自我更新并能分化成各種類型的血細胞，維持血液系統及免疫系統功能。長期以來科學家們一直致力于造血干細胞在骨髓特殊的生態位中的特性研究，其特殊生態位的形成要素及其功能尚不清楚。近日冷泉港實驗室（CSHL）與一個由多機構組成的研究團隊的研究者發現了骨髓中造血干細胞維持特性及其調控的機制。該研究刊登在8月12日《Nature》雜志上，研究者證實造血干細胞特性的維持受到另一種干細胞群——間充質干細胞（MSCs）信號的調控，間充質干細胞為造血干細胞創造了支持性骨髓生態位。

“這是第一次證明一類干細胞可以調控另一類干細胞，”冷泉港實驗室的科學家Grigori Enikolopov博士說：“詳細地了解造血干細胞在生態位微環境中的維持機制，有助于更好地開發這些細胞用于疾病治療。”

起初Enikolopov試圖找到一種干細胞分類的新方法。他的研究團隊曾證實許多種類的干細胞均表達一種nestin蛋白。在近年的研究中，他們利用轉基因小鼠檢測和分析了全身生態位中的干細胞群。nestin表達細胞同時可表達熒光標記，從而研究者們能夠視覺追蹤這些細胞。

冷泉港實驗室研究者發現了這些nestin表達細胞定位于骨髓，但這些細胞被證實不是造血干細胞。為了鑒定這些神秘細胞及其功能，他們成立了一個由多個機構組成的研究團隊。這個研究團隊由芒特西奈醫學院的Paul Frenette博士領導，其中還包括來自哈佛醫學院及艾伯特愛因斯坦醫學院的科學家們。

通過檢測nestin表達小鼠的骨髓切片，研究組根據細胞群中存在的各種分子，確定nestin表達細胞是一種間充質干細胞。這些細胞與造血干細胞的數目比為10:1。它們或是與造血干細胞直接接觸或是聚集在造血干細胞周圍。

Enikolopov一直致力于研究組織和器官發育過程中這類細胞間相互作用的結果。“這種緊密靠近表明或許存在某種分子信號或是相互作用調控維持造血干細胞，”Enikolopov說，“我們推測這種相互作用通過調控不同細胞自我定位及功能而調控生長”。

事實似乎正如Enikolopov所推測的，研究者們發現至少在骨髓中改變間充質干細胞的數目可相應地影響造血干細胞的數目。給小鼠注射生長激素增加間充質干細胞的數目可導致造血干細胞數目雙倍增長。與此相反在小鼠中注入生長抑制蛋白抑制間充質干細胞增殖可導致造血干細胞數目下降。

研究者利用Enikolopov實驗室的一種小鼠遺傳學操作工具完全清除骨髓中間充質干細胞以探究其影響。冷泉港實驗室的科學家建立一種小鼠模型，表達nestin的細胞間充質干細胞被編程攜帶toxin分子受體。給小鼠注射toxin可選擇性地清除間充質干細胞。結果科學家們觀察到這些小鼠中骨髓造血干細胞的數目減少了四倍。在缺乏骨髓間充質細胞的環境下，大量被注入小鼠的造血干細胞也不能歸巢到骨髓。
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研究者發現在鄰近的間充質干細胞周圍有高濃度的造血干細胞必需的遺傳因子。“間充質干細胞中這些因子的表達是其他骨髓細胞的500倍，從而證實了為什么造血干細胞高度依賴間充質干細胞” Enikolopov說道。

“這些結果證明了間充質干細胞是維持造血干細胞特性及歸巢到骨髓所必需的。”Enikolopov實驗室專門從事間充質干細胞和造血干細胞研究的一位研究員Tatyana Michurina博士說，“我們對此進行多年研究，非常驚訝地發現是間充質干細胞幫助造血干細胞維持干細胞樣特性和初級的狀態”

“這些發現表明如果我們能控制生態位，我們就可以操控造血干細胞群，”Enikolopov說道。“開展靶向生態位的藥理學研究有助于促進干細胞增殖用于再生治療，或避開副反應例如非白血性白血病及其他由于干細胞增殖失控所導致的病癥。”