裴鋼研究組Stem Cell發表iPS新成果

日期：2010-06-11 17:25:58

來自中科院上海生命科學研究院生化與細胞所，同濟大學生命科學與技術學院，美國梅奧臨床癌癥研究中心的研究人員發現小分子化合物通過E-cadherin蛋白能加速重編程過程，這為提高iPS細胞誘導效率提供了一種新策略。這一研究成果公布在國際學術期刊Stem Cells雜志上。

領導這一研究的是現任同濟大學校長的裴鋼院士，裴鋼院士主要從事細胞信號轉導研究，是中國科學院院士、第三世界科學院院士，曾先后獲得過求是科技基金會“杰出青年學者獎”、何梁何利科技進步獎、國家自然科學二等獎、上海市自然科學一等獎。在就任同濟大學校長之前，裴鋼擔任中科院上海生命科學研究院院長，現為中國細胞生物學會理事長、亞太細胞生物學組織主席、中藥全球化聯盟副主席、“發育與生殖研究”重大科學研究計劃專家組組長。

細胞重編程是指已經分化的細胞重新獲得分化多能性的過程。誘導多能干細胞即iPS細胞是通過向體細胞中以病毒方式導入外源的四個轉錄因子Oct3/4，Sox2，c-Myc及Klf4而獲得，具有與胚胎干細胞（ESC）相似的形態和表觀遺傳特征，更重要的是，二者具有相似的分化能力，即分化的全能性。iPS細胞的出現使得無倫理爭議的病人特異性的干細胞獲得成為可能，而由病人特異性的iPS細胞分化得到的特異性前體細胞和成熟細胞即可應用在組織器官移植治療、基因治療、藥物篩選模型的建立、以及特異疾病分子機制的研究等多方面。了解重編程過程復雜的分子機制有利于開發更加安全和有效的iPS誘導方法。

在這篇文章中，研究人員在已有的iPS細胞誘導體系的基礎上，發現細胞粘附相關分子E-cadherin蛋白在iPS形成過程中起著重要作用。E-cadherin蛋白的表達水平在細胞重編程過程的早期即開始上調；在完全重編程的iPS細胞中存在著與ES細胞中相同的由E-cadherin蛋白介導的細胞-細胞連接，下調E-cadherin的表達會降低iPS形成效率，反之，過表達E-cadherin能夠促進iPS形成效率。在重編程過程中過表達E-cadherin而得到的iPS細胞具有和ES細胞一樣的分化全能性。

進一步的研究發現篩選得到了兩種能夠通過促進E-cadherin蛋白表達而提高iPS細胞誘導效率的小分子化合物，從而提供了優化iPS細胞誘導效率的新策略。

近期裴鋼研究組還獲得了表觀遺傳學研究方面的進展，他們發現進化過程中的單一氨基酸替換增強了哺乳動物Dnmt3b甲基化基因組DNA的能力。這一研究成果公布在國際學術期刊Nucleic Acids Res上。

最新研究成果表明，Dnmt3a和Dnmt3b起源于脊椎動物產生時期附近的一次基因倍增事件，但哺乳動物Dnmt3b甲基化染色體DNA的能力顯著高于Dnmt3a以及非哺乳動物的Dnmt3b。后續的序列比對和氨基酸突變實驗表明，一個僅在哺乳動物Dnmt3b中存在的單一氨基酸替換I662N決定了其較高的甲基化染色體DNA的能力。

該研究組進一步的研究提示，這個氨基酸替換顯著增強了Dnmt3b結合核小體DNA的能力。而且，該氨基酸替換對于Dnmt3b甲基化哺乳動物基因組中的重復序列具有重要的作用。有趣的是，他們發現在哺乳動物產生的過程中，隨著這些重復序列占基因組比例的大大提高，Dnmt3b的進化速率也顯著高于Dnmt3a。