deltaFosB研究或可促進(jìn)韌性抗抑郁新藥物
日期：2010-05-20 13:32:47
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，它有助于解釋對(duì)壓力的韌性、對(duì)抑郁的易感性以及抗抑郁藥物如何工作。這些關(guān)于小鼠和人類大腦獎(jiǎng)賞回路的新發(fā)現(xiàn)激發(fā)了對(duì)增加一種關(guān)鍵的基因調(diào)控因子deltaFosB的活動(dòng)的化合物的高技術(shù)拖網(wǎng)搜索。
deltaFosB是神經(jīng)元內(nèi)部的一個(gè)分子主電源開(kāi)關(guān)——稱為轉(zhuǎn)錄因子——它把多個(gè)基因打開(kāi)和關(guān)閉，引發(fā)執(zhí)行細(xì)胞活動(dòng)的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。
“我們發(fā)現(xiàn)，在獎(jiǎng)賞回路的中心觸發(fā)deltaFosB對(duì)于韌性既充分又必要；它保護(hù)了小鼠在面臨長(zhǎng)期社會(huì)壓力之后不會(huì)出現(xiàn)抑郁樣癥狀，”西奈山醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Eric Nestler解釋說(shuō)。他領(lǐng)導(dǎo)著這個(gè)受到國(guó)立衛(wèi)生研究院心理健康研究所（NIMH）資助的研究組。
“抗抑郁藥物可以通過(guò)增加deltaFosB從而逆轉(zhuǎn)這種社會(huì)退縮綜合癥。此外，在患抑郁癥的人們的大腦中，deltaFosB被顯著耗盡。因此，誘導(dǎo)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的是一種積極適應(yīng)，幫助我們應(yīng)對(duì)壓力，因此我們希望找到用藥物調(diào)節(jié)它的方法，”Nestler說(shuō)。他也領(lǐng)導(dǎo)著這個(gè)正在進(jìn)行中的化合物篩選項(xiàng)目。
Nestler及其同事在2010年5月16日的《自然·神經(jīng)科學(xué)》網(wǎng)絡(luò)版上報(bào)告了激發(fā)這一篩選的發(fā)現(xiàn)。
“尋找促進(jìn)deltaFosB活動(dòng)的小分子為開(kāi)發(fā)一類新的促進(jìn)韌性的抑郁癥療法帶來(lái)了希望，” NIMH的所長(zhǎng)Thomas R. Insel說(shuō)。“根據(jù)2009美國(guó)復(fù)興與再投資法案而得到資助的這個(gè)項(xiàng)目是跟蹤來(lái)自嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的線索并將其轉(zhuǎn)化成有潛力的臨床應(yīng)用的一個(gè)絕好的例子。”
DeltaFosB在稱為伏核的獎(jiǎng)賞中心比大腦其它任何地方都更加活躍。長(zhǎng)期濫用毒品——或者甚至包括過(guò)多的食物、性或者鍛煉等天然獎(jiǎng)賞——可能逐漸誘導(dǎo)這種轉(zhuǎn)錄因子的濃度在這個(gè)獎(jiǎng)賞中心增加。Nestler及其同事證明了deltaFosB的這種增加最終能夠?qū)е录?xì)胞持久的變化，從而增加了對(duì)此類刺激的獎(jiǎng)賞應(yīng)答，劫持了一個(gè)人的獎(jiǎng)賞回路——也就是出現(xiàn)了成癮。
在小鼠和人類死后的大腦中進(jìn)行的這項(xiàng)新研究證實(shí)了同樣的獎(jiǎng)賞回路在抑郁癥中通過(guò)壓力對(duì)deltaFosB的作用而同樣被破壞了(雖然比濫用毒品的程度較輕)。
抑郁癥患者常常缺乏體驗(yàn)獎(jiǎng)賞或愉悅的動(dòng)機(jī)和能力——而且抑郁癥和成癮常常相伴。這組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上，容易出現(xiàn)抑郁樣綜合征的小鼠表現(xiàn)出了對(duì)毒品濫用反應(yīng)的增強(qiáng)。
但是這種相似性到此為止。因?yàn)楸M管deltaFosB的增加促進(jìn)了成癮，這組科學(xué)家確定了它也會(huì)對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生抑郁的壓力起到保護(hù)作用。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)壓力在伏核的一些類型的細(xì)胞中觸發(fā)了這種轉(zhuǎn)錄因子，而這些細(xì)胞與毒品和天然獎(jiǎng)賞所觸發(fā)的細(xì)胞不同（通過(guò)不同的受體類型起作用），這很可能導(dǎo)致了這些相反的效應(yīng)。
這組科學(xué)家用一種小鼠抑郁模型探索了deltaFosB的作用。正如抑郁癥患者通常會(huì)避免社會(huì)接觸，每天接觸到一只不同的占優(yōu)勢(shì)的小鼠的侵略行為達(dá)10天的小鼠也常常變得逃避社會(huì)；它們積極避免接觸其他小鼠，甚至在數(shù)周之后也是如此。
關(guān)于大腦獎(jiǎng)賞中心的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)包括：
壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的deltaFosB 的量決定了對(duì)于出現(xiàn)抑郁樣行為的易感性或韌性。它抵消了把這種厭惡的體驗(yàn)與所有小鼠關(guān)聯(lián)起來(lái)的強(qiáng)烈趨向。
抗抑郁藥物氟西汀逆轉(zhuǎn)壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁樣綜合征必須要求誘導(dǎo)產(chǎn)生deltaFosB。
長(zhǎng)期與環(huán)境刺激隔離會(huì)減少deltaFosB的水平，增加對(duì)抑郁樣行為的易感性。
在deltaFosB調(diào)控的許多目標(biāo)基因中，一個(gè)制造AMPA受體蛋白質(zhì)的基因?qū)τ陧g性——或者說(shuō)保護(hù)小鼠不出現(xiàn)抑郁樣綜合征——有關(guān)鍵作用。AMPA受體是神經(jīng)元的一種蛋白質(zhì)，當(dāng)它與化學(xué)信使谷氨酸結(jié)合的時(shí)候能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)。
由AMPA受體對(duì)谷氨酸敏感度的增加引發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)的增加導(dǎo)致了對(duì)壓力誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑郁樣綜合征易感性的增加。
