CED-4細胞凋亡體的結構與功能機理
日期：2010-05-06 07:52:28
研究細胞凋亡的一個重要模式生物是秀麗線蟲（Caenorhabditis elegans），MIT的Bob Horvitz教授領導的研究組因為通過遺傳學揭示egl-1，ced-9，ced-4和ced-3組成的程序性細胞死亡的線性調控通路而獲得2002年的諾貝爾獎。
施一公教授領導的實驗室一直致力于對細胞凋亡調控機理的研究。顏 寧教授的博士研究即因為揭示EGL-1、CED-9調控CED-4的機理而獲得2005年的“青年科學家獎”（北美地區），這條通路上的下一個重要問題 CED-4激活CED-3蛋白酶的分子機理一直不清楚。他們研究CED-4細胞凋亡體的結構與功能近10年，中間一度陷入瓶頸狀態。直至2008年在清華 大學，兩個實驗室經過密切合作成功解析了CED-4的3.8埃的晶體結構。據知，這是施一公和顏寧回國之后合作解析的第一個重要結構。此后又歷經十數次的 同步輻射數據收集，終于利用在上海同步輻射收集的數據把結構修正到3.55埃，同時經過近兩年的生化分析，初步揭示了CED-4調控CED-3的機理，研究結果于2010年4月30日發表于CELL。
他們的工作顯示CED-4細胞凋亡體以八聚體的形式存在。 CED-4八聚體組成一個碗狀結構。他們還解析了CED-4與CED-3的復合物結構，然而，盡管晶體中確實含有CED-3，結構中卻看不到CED-3的 存在。晶體學分析顯示CED-3坐落于CED-4的碗中，其衍射密度因不對稱性而抵消。基于結構和生化實驗結果，他們提出了CED-4激活CED-3的分 子機制模型：CED-4八聚體通過募集兩個CED-3分子到它的碗中而激活CED-3，CED-4的存在提高了CED-3的蛋白水解酶的活性，而執行其殺死細胞的功能。同時，CED-4作為AAA+ ATPase家族的重要成員，該結構顯示了與以往不同的AAA+ ATPase寡聚化形式，并揭示了NB-ARC（nucleotide-binding, Apaf-1,R proteins, and CED-4）家族蛋白結構組織上的一些共同原則，為研究這一家族的植物抗性R蛋白以及發炎體（inflammasome）的結構與功能提供了重要基礎。
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