Cancer Cell提出癌轉移新機制：重編程血管促進癌轉移
日期：2017-03-07 09:01:37
血管在癌癥的生長和擴散轉移過程中扮演了重要的角色，血管內壁（內皮細胞）和癌細胞能彼此緊密接觸，并且相互影響。 來自德國癌癥研究中心（German Cancer Research Center,DKFZ）的研究人員聚焦于這些相互作用，他們在腫瘤血管中驚訝的發現了一種信號分子活性水平異常高，這提出了癌癥擴散轉移的一種新分子機制。
這一研究成果在線公布在2月23日的Cancer Cell雜志上，文章的通訊作者是德國癌癥研究中心，海德堡大學醫學院醫學研究員Andreas Fischer研究員，Fischer研究團隊在肺癌，乳腺癌和大腸癌的血管內壁中發現比較于健康器官，這些腫瘤中Notch信號分子活性水平高出許多，而且他們也觀察到腫瘤內皮細胞中Notch活化水平越高，癌癥擴散得就越多，患者的預后就會越差。
Notch信號通路是一條在多個物種中表達的重要信號通路。Notch信號對細胞的生長發育具有廣泛地多樣化的影響，包括干細胞的維持、細胞分化、增殖和凋亡。1991年，Notch 1在人類T淋巴母細胞白血病中首先被鑒定出來，首次提示了Notch信號通路與腫瘤相關。許多體外及動物實驗已證實，活化的Notch可使正常細胞向惡性轉化。
Notch與其結合分子的激活是相鄰細胞之間信號交換的關鍵溝通途徑，影響了包括從線蟲到昆蟲，再到人的多個物種的器官發育。幾年前，癌癥研究人員已經證明異常的Notch信號可以使細胞癌變，例如白細胞轉變成白血病細胞。而在最新研究中，Fischer及其同事首次證明了腫瘤微環境中細胞的Notch活性也對癌癥的發生轉移有影響。
Fischer和他的同事在小鼠實驗中證明，癌細胞自己就能使與內皮細胞直接接觸的Notch信號激活，這些細胞為了自己的目的重編程血管壁上的細胞，從而為其擴散轉移鋪平道路。腫瘤內皮細胞上越多Notch被激活，就會有越多癌細胞進入血管，引發更多肺轉移形成。
而且令人驚訝的是，攜帶腫瘤小鼠中的Notch激活并不是只出現在腫瘤中的血管中，同樣也會影響肺部的內皮細胞，腫瘤似乎能釋放信號底物，為其轉移提供定居的土壤。
隨著Notch被激活，內皮細胞中一種稱為VCAM1的的分子表達水平會增加，這種蛋白分子就像是按鈕，能令癌細胞附著到血管壁上，準備好通道，而且激活的Notch能形成某種特定的結構，增加內皮細胞的可滲透性，從而幫助癌細胞更容易進入血液中。此外激活的Notch還能引起內皮細胞產生化學信使，召集促腫瘤免疫細胞進入腫瘤。
Fischer總結道，“總體來說，這項研究為我們描述了一個非常清晰的畫面：癌細胞通過激活Notch信號分子，以多種方式促進它們在體內的傳播，重編程了內皮細胞。因此我們希望能找到方法打破這一致癌機制。”
就此研究人員利用一種目前在早期臨床前試驗中進行檢測的抗體在小鼠中阻斷Notch，結果發現能減少癌細胞在肺部的定植。而且用抗體阻斷VCAM1，肺部的轉移也會減少，也降低了促癌免疫細胞的腫瘤侵襲。
“Notch是一種通用的信號分子，因此要想不干擾其它重要的生理過程而產生治療療效，比較難，”Fischer說，“但阻斷抗體的靶向短期作用也許能抑制危險的腫瘤轉移，我們將進一步探討。”
