Science子刊：將遺傳與環(huán)境影響聯(lián)系在一起的關(guān)鍵蛋白
日期：2017-03-07 09:01:15
麻省總醫(yī)院，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種在許多自身免疫性疾病發(fā)生突變的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子蛋白：SP140，也是巨噬細(xì)胞功能和腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的必需蛋白。這一研究成果公布3月3日的Science Immunology雜志上。
文章的通訊作者，麻省總醫(yī)院先天免疫表觀調(diào)控研究員Kate Jeffrey表示，“許多免疫介導(dǎo)的疾病都是由遺傳易感性和環(huán)境影響組合驅(qū)動(dòng)的，表觀遺傳學(xué)是這兩個(gè)方面的一個(gè)關(guān)鍵紐帶。”
之前的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明SP140是許多自身免疫性疾病，包括克羅恩病（Crohn’s disease）背后的罪魁禍?zhǔn)住Ｗ钚卵芯恐校芯咳藛T利用ChiP-seq技術(shù)分離得到了表觀遺傳閱讀器，以及結(jié)合其上的DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SP140占據(jù)了人體巨噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)。如果刪除細(xì)胞培養(yǎng)物中巨噬細(xì)胞（來自健康的人和小鼠）中的SP140，就會(huì)嚴(yán)重?fù)p害巨噬細(xì)胞被激活的能力。
此外，這一研究組敲除了模型小鼠免疫系統(tǒng)中的SP140基因之后，還發(fā)現(xiàn)這種表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子的缺失會(huì)消弱嚙齒類動(dòng)物的腸防御屏障，改變其腸道微生物的平衡，加劇腸道炎癥。
加州大學(xué)舊金山分校的微生物學(xué)和免疫學(xué)助理教授Alexander Marson（沒有參與這項(xiàng)研究）表示，“有趣的是，SP140既能改變機(jī)體對(duì)病原體的應(yīng)答，而且也會(huì)令結(jié)腸炎更嚴(yán)重。如果能弄清楚它在體內(nèi)感染時(shí)發(fā)生了什么事情，那應(yīng)該很有趣。”
Jeffrey說，“最初，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)這種表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)因子受到免疫限制時(shí)，我們認(rèn)為這也許能作為一個(gè)重要的治療靶標(biāo)，因?yàn)檫@樣就不會(huì)出現(xiàn)脫靶的情況。但是結(jié)果表明如果缺失這一因子，就會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥，因此不能抑制其作用。”
研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶SP140基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）的克羅恩病患者會(huì)有不同的癥狀，這是為什么，研究人員指出這是因?yàn)樗麄兙哂幸环N“外周血免疫細(xì)胞受到抑制的免疫標(biāo)記。”雖然SP140可能不是治療克羅恩病的最佳治療靶點(diǎn)，但研究人員發(fā)現(xiàn)在腸內(nèi)具有較低水平的SP140的患者會(huì)對(duì)對(duì)抗TNF治療產(chǎn)生更好的應(yīng)答，“因此這里可能需要進(jìn)行精確個(gè)體化醫(yī)學(xué)治療，”Jeffrey說。
“這項(xiàng)研究表明，腸道健康和免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制具有廣泛重要性，”Jeffrey補(bǔ)充說，“我們可以利用它來靶向可能過表達(dá)或功能不正確的其它表觀遺傳酶。”
辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的免疫生物學(xué)家Theresa Alenghat（沒有參與這項(xiàng)研究）評(píng)價(jià)道，“這是一個(gè)非常全面的研究，描述了一種此前未知的先天免疫系統(tǒng)分子機(jī)制。”
