Nature癌癥新研究駁斥之前觀點：常見的環狀DNA不可忽視

日期：2017-02-10 09:12:03

美國Ludwig癌癥研究所的一項最新研究揭示癌細胞中編碼癌癥基因的環狀DNA短片段要比之前所認為的更常見，并且可能在產生細胞多樣性方面扮演了重要角色，導致了晚期癌癥如此難以治療。這項研究將會改變科學家們對腫瘤進化方式的理解，從而有助于研發預防和治療許多惡性腫瘤的新方法。

這一研究成果公布在2月8日的Nature雜志上，研究人員分析了來自17種不同類型癌癥的細胞，分析其中的染色體外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA），這種DNA是指與染色體無關的DNA。研究人員發現在將近一半的所有腫瘤中ecDNA都出現了，這種DNA能編碼多個拷貝的癌癥驅動基因。同時研究還指出ecDNA比較于癌細胞中染色體上的相同基因，更加能促進癌細胞的生長，多樣性和耐藥性。

文章通訊作者Paul Mischel表示，“我們已經發現了一些關于癌癥如何多樣化和進化的基礎信息，這是關于癌癥基因如何出現問題的重要思考途徑。”

在這篇文章中，Mischel等人也介紹了他們如何整合幾種不同的技術，包括基因組學，生物信息學和經典細胞遺傳學，用以檢測，量化和分析ecDNA。他們在40%的癌細胞系中都發現ecDNA，但在正常細胞中卻非常少。并且在仔細研究患者來源的腦腫瘤模型時，他們發現這些樣品將近90%攜帶ecDNA。

由此研究人員指出，癌癥促進基因或癌基因更可能出現在ecDNA上而不是染色體上。之后他們又對這些發現進行定量建模，通過來自患者的腫瘤樣品進行實驗來驗證其模型的預測。結果表明，當ecDNA上而不是染色體上的癌基因擴增時，腫瘤更加多樣化或者說異質性，前者能幫助癌細胞更快速地獲取和維持高水平的促癌基因。

當癌細胞分裂時，ecDNA與染色體不同，會隨機地分裂成子細胞。因此腫瘤中任何細胞的細胞核中可能沒有ecDNA，這種DNA會被擠壓到一邊，而且其數量的變化越大，腫瘤中細胞的異質性越大。正是這種細胞多樣性令腫瘤產生了耐藥性。

2014年，Mischel研究組發現了一種最常見的腦癌：膠質母細胞瘤(GBM)如何逃避了靶向性治療的，他們指出GBM腫瘤并非利用了不受藥物影響的突變體來替代敏感細胞這一經典耐藥機制，而是隱藏了這些藥物的靶點得以存活下來。令人驚訝地是，它們是通過自身消耗雙微染色體來做到這一點的。

這給了Mischel靈感，最新研究中，Mischel等人發現ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發揮核心作用，這令人欣喜，因為幾十年來，癌癥生物學家更多地集中于哪些基因促進癌癥，而不是這些基因位于哪里。

研究人員指出，基因組技術為這項研究指明了方向，此前雖然早在上個世紀60年代，幾個癌癥生物學家就在一些腫瘤細胞中發現了ecDNA的存在，但由于缺乏量化ecDNA的工具，所以這種現象長期以來被認為是罕見的，與癌癥發展沒有關聯。

“2014年發表了關于ecDNA可能比大家認為的更常見和重要的成果之后，我們進行了新的研究。了解腫瘤細胞如何發展以及如何增加其驅動因子的拷貝數和變異性，可能可以帶來關于癌癥基本生物學的重要線索，幫助我們靶向癌癥，”Mischel說。這一團隊目前正嘗試破解ecDNA的發生和維持的分子機制，探索ecDNA如何響應腫瘤內部環境的變化。