清華大學生科院2017開年連發Nature，Cell文章揭示關鍵結構生物學

日期：2017-01-20 08:48:15

清華大學生科院近年來在結構生物學研究方面取得了許多進展，2017年開年也連續在Cell，Nature雜志上發表重要成果，首先高寧研究組與北京大學分子醫學所陳雷研究組合作，報道了ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的中等分辨率（5.6Å）冷凍電鏡結構，揭示了KATP組裝模式，為進一步研究其工作機制提供了結構模型。

ATP水平升高時關閉，從而使鉀離子無法外流，進而使膜的興奮性增加。通過這種方式，它們將細胞內的代謝水平轉化為電信號。這些離子通道廣泛的分布于很多組織中，并且參與多種生命過程。在胰島β細胞中，KATP可以間接的感受血糖濃度，控制胰島素的釋放：當血糖升高時，由于β細胞對血糖的主動攝取和代謝，細胞內ATP濃度升高，ATP直接結合在KATP上并抑制其活力，使鉀離子無法外流，導致細胞膜的去極化，從而激活電壓門控的鈣離子通道，進而導致鈣離子的內流。鈣離子濃度的升高會引起胰島素的釋放，從而降低血糖濃度。KATP的突變會導致很多遺傳性代謝疾病。例如，KATP的抑制劑可以用于治療二型糖尿病，其激活劑可以用于治療高胰島素癥。

KATP是一個異源八聚體膜蛋白，分子量在880kDa左右。通過冷凍電鏡的方法，陳雷研究組和高寧研究組聯合解析了KATP蛋白在別構抑制劑藥物格列本脲結合狀態下的結構，分辨率為5.6Å。該結構清晰的顯示了KATP的組裝模式，提出了KATP被抗糖尿病藥物格列本脲別構抑制以及被PIP2別構激活的可能機制。這一研究成果公布在Cell雜志上。

此外，李雪明研究組與哥倫比亞大學，中科院動物模型與人類疾病機理重點實驗室的楊建研究組合作，報道了真核生物環核苷酸門控離子通道（CNG離子通道）的最新單粒子電子冷凍顯微鏡結構，這將為理解環核苷酸門控通道的離子滲透，門控和通道病變以及相關通道的環核苷酸調控奠定了基礎。

環核苷酸門控離子通道(cyclic nucleotide-gated ion channels,CNG)最早是由Fesenko等人于1985年在Nature雜志上報道，此后科學家們陸續報道了多種相似的通道，他們發現CNG離子通道不僅存在于光感受器和OSNs等神經元組織中，在其它非神經元組織中也有表達，由此迅速成為生命科學中的一個熱點領域。

CNG通道是動物組織和細胞中很重要的離子通道之一，也是視覺和嗅覺的必要條件，這一類通道屬于電壓門控離子通道超家族，但它們的活性由胞內環核苷酸而不是跨膜電壓控制。在最新這項研究中，研究人員報道了來自秀麗隱桿線蟲的一個分辨率為環核苷酸門控離子通道單粒子電子冷凍顯微鏡結構，這一環核苷酸門控離子通道處于環磷酸鳥苷（cGMP）開放狀態。

通過分析這一結構，研究人員發現這一通道具有獨特的類似電壓傳感器的結構域，這解釋了它為何不依賴于電壓門控。羧基末端連接S6與環核苷酸結合結構域直接與電壓傳感器樣結構域，以及孔結構域相互作用，形成能耦合由環核苷酸綁定門控引發的構象變化的門控環。這種選擇性過濾設備則是通過具有重要功能的谷氨酸和三個主鏈羰基環結構排列成羧酸酯側鏈。研究人員指出，這種結構為理解環核苷酸門控通道的離子滲透，門控和通道病變以及相關通道的環核苷酸調控提供了新的框架。