eLife驚人發(fā)現(xiàn)：抗瘧藥物治愈了26歲的癌癥患者
日期：2017-01-19 08:57:30
“當(dāng)我21歲時，他們在我的大腦中發(fā)現(xiàn)了一個腫塊，我很快進(jìn)行了切除手術(shù)，但是切片結(jié)果顯示這是陽性的，”現(xiàn)年26歲的Lisa Rosendahl說，她患上了轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是大腦很常見的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后很差。為了治療這一疾病，Lisa嘗試了很多種方法，癌癥出現(xiàn)了化療抗性，她的醫(yī)生對她說只有幾個月的時間了。
然而在科羅拉多大學(xué)癌癥中心，Lisa嘗試了一種新的藥物組合，這穩(wěn)定住了她的病情，并提高了生活治療和時間。科學(xué)家們和臨床醫(yī)師利用一種對抗瘧疾的藥物：氯喹（chloroquine）進(jìn)行治療，阻止了癌細(xì)胞，重新敏化了她的癌癥治療。除了Lisa之外，還有另外兩位腦癌患者使用了這一組合治療，獲得了類似的顯著療效。
這一研究成果公布在1月17日的eLife雜志上，文章的第一作者是科羅拉多大學(xué)癌癥中心，科羅拉多兒童醫(yī)院腫瘤專家的Jean Mulcahy-Levy，他們實驗室主要的研究領(lǐng)域是細(xì)胞自噬，這是一種細(xì)胞再循環(huán)的過程，被稱為自噬體（autophagosomes）的細(xì)胞器包裹住多余或者危險的物質(zhì)，并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞的溶酶體中進(jìn)行處理。2016年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎就頒給了這一領(lǐng)域的著名科學(xué)家Yoshinori Ohsumi。
自噬就像是分開了的樂高套件，將不必要的細(xì)胞元件組裝成用于低能量生存，或逃避病原體攻擊的能量塊和蛋白。不幸的是，一些癌癥也會利用自噬來保護(hù)自己不會受到治療的影響。
“我最初的實驗研究令人失望，自噬好像不會對腦腫瘤產(chǎn)生很大的影響，但是之后我們發(fā)現(xiàn)這種生理過程對腫瘤亞基很有效，”Mulcahy-Levy說。
研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中基因BRAF發(fā)生了突變，尤其是BRAFV600E，這一基因與自噬密切相關(guān)，除了最初發(fā)現(xiàn)這一突變的黑素瘤之外，上皮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤也很有可能攜帶了BRAFV600E突變。
有了這些新發(fā)現(xiàn)，Mulcahy-Levy與其他幾位研究人員展開了實驗分析。這時Lisa已經(jīng)開始用藥物vermurafenib進(jìn)行治療，這一藥物最初用于治療BRAF +黑色素瘤，在一段時間的用藥之后，癌細(xì)胞出現(xiàn)了新的遺傳機(jī)制，并利用這些機(jī)制開始生長。為了阻止癌細(xì)胞生長，研究人員提出了一種可能的方法就是預(yù)測新的遺傳依賴性，然后用另一種靶向方法治療。“這就像那個把手指放在水壩里的男孩的故事，”Mulcahy-Levy說，“最終你不能堵住所有的洞。”
研究人員已經(jīng)知道Lisa腫瘤對于BRAFV600E突變是陽性的，這標(biāo)志著腫瘤特別依賴于自噬，而且目前傳統(tǒng)的臨床實驗已經(jīng)不再適合她，因此他們決定給Lisa的治療中加入抑制自噬的藥物氯喹。
“2015年9月，以前的靶向藥物都不再起作用了，”Lisa的父親Greg Rosendahl說，“醫(yī)生說Lisa只有12個月的時間了，我們把所有的表兄弟送到阿拉斯加做最后一次旅行，之后他們提出了這個包括氯喹的新組合。”
Vemurafenib最初將Lisa的癌癥推到了生存的臨界點，然后癌癥學(xué)會利用自噬將自己從邊緣拉了回來，現(xiàn)在我們利用氯喹靶向自噬，vemurafenib又開始起作用了。
“我的腫瘤變小了，我感覺真棒，”Lisa說。
“我們已經(jīng)進(jìn)行了三個患者的組合治療，他們都出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，非常令人興奮，”Mulcahy-Levy說。
Mulcahy-Levy的早期研究顯示，許多癌癥不依賴于自噬。但許多患者由于已經(jīng)使用了安全簡單的藥物來抑制自噬，那么之后的這種自噬依賴性癌癥出現(xiàn)與需要添加氯喹進(jìn)行治療之間的時間間隔就會變短。
“我真的很喜歡能夠為患者量身定制治療，”Mulcahy-Levy說，“我喜歡說‘我認(rèn)為這對你來說非常重要，而不用對另一個癌癥患者進(jìn)行同樣的治療，癌癥是由不同的遺傳改變驅(qū)動的，這是以患者為中心的治療。”
