腫瘤耐藥激酶AXL的膜內剪切機制
日期：2017-01-18 08:50:08
酪氨酸激酶RTK（58種，20類受體型）是位于細胞膜上的信號轉導開關，通過調控其活力已成功發(fā)展了多種靶向藥物，如抗癌明星藥物易瑞沙Iressa®、特羅凱Tarceva®、索坦Sunitinib®、 赫賽汀Herceptin®和阿雷替尼Alecensa®等。
AXL(Anexelekto；Greek for “uncontrolled”)是一種進化晚期才出現的受體型酪氨酸激酶。最近發(fā)現其過度表達可介導腫瘤化療產生的多種耐藥性，但具體的分子機制還不明確。AXL的靶向抑制劑R428已于2011年進入臨床I期。
上海交大系統生物醫(yī)學研究院吳方課題組自2012年起研究AXL翻譯后加工和穩(wěn)定性的分子機制，利用小分子探針工具結合生物化學方法，發(fā)現AXL膜蛋白的穩(wěn)態(tài)受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶體聯合控制。AXL可被分泌酶剪切產生胞內片斷ICD，該胞內片斷可通過一個新發(fā)現的HRRKK的核定位信號入核進一步調控基因活力。
臨床在研藥物R428可抑制AXL的磷酸化，打破膜上AXL含量的穩(wěn)態(tài)調控，加速AXL經分泌酶剪切的代謝通路，從而下調AXL膜上的表達量。而抑制AXL的膜內剪切可顯著增高非小細胞肺癌細胞對Tarceva®藥物的耐藥性。這些結果提示，AXL介導的腫瘤耐藥性可能與分泌酶調控其穩(wěn)態(tài)密切相關。
這一新發(fā)現的AXL翻譯后加工機制，可為治療腫瘤耐藥性提供新靶點和思路。
該工作主要完成人為博士研究生盧銀忠，研究結果于2016年12月發(fā)表在美國實驗生物學聯合會會刊FASEB J上。吳方課題組目前正在針對這一新機制，研究特異加速AXL降解的創(chuàng)新藥物先導物，希望可為耐藥性腫瘤的治療提供新方法和新藥物。該研究工作得到國家自然科學基金的支持。
