癌癥研究大師Nature發表新觀點：lncRNAs能編碼具有重要功能的多肽
日期：2016-12-28 08:56:52
過去十年間的科學研究幾乎都集中在基因組中2%的蛋白編碼區域，卻忽視了占據大部分的那98%，也就是之前被稱為“垃圾”DNA的非編碼遺傳物質。但是越來越的研究證明這些區域具有重要的作用，近期來自貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）等處的研究人員發現了長鏈非編碼RNA (lncRNA)在調控細胞元件方面可能扮演了關鍵角色，這將為癌癥，以及肌肉再生的基因調控提出新的觀點。
這一研究成果公布在12月26日的Nature雜志上。領導這一研究的是著名癌癥遺傳學家Pier Paolo Pandolfi，他早在1994年開始了腫瘤生物學和遺傳學方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠模型揭示了多種腫瘤發病的分子機理和遺傳學機制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實體腫瘤。
長鏈非編碼RNA (lncRNA)來自DNA，與mRNAs以同樣的方式被轉錄，但是卻不會被翻譯成蛋白質，雖然lncRNAs沒有產生相應長度的蛋白，但研究人員認為這些分子中可能包含了編碼非常短的蛋白或多肽的序列。
“這些小而隱蔽的多肽實際上是否具有功能，還是只是細胞中的‘翻譯噪音’，目前不得而知，” Pandolfi說，“我們研究組希望能了解lncRNA是否編碼功能性多肽，以及這些多肽到底有什么重要性。”
研究人員利用計算機分析手段預測已知lncRNA分子可能編碼的多肽，然后通過質譜確定這些假定的多肽是否表達了，結果“利用這種方法，我們發現了許多隱藏的多肽，并分析了其中的一個，”Pandolfi說。這個特殊的lncRNA分子就是 LINC00961，能編碼90個氨基酸長的一個多肽。
各種分子與生化實驗表明， LINC00961 編碼的這個多肽在mTORC1蛋白復合物活性調控方面扮演了重要角色，后者正是細胞內的一個關鍵營養感應因子，調控了多個細胞進程，比如翻譯，代謝，細胞生長和增殖，改變其功能會導致癌癥等疾病的發生。研究人員發現 LINC00961能特異性阻斷mTORC1感應氨基酸刺激的能力，因此他們將這種多肽命名lncRNA SPAR （Small regulatory Polypeptide of Amino acid Response，氨基酸應答小分子調控多肽，生物通譯）。
通過進一步的分析，研究組發現SPAR編碼lncRNA在許多類型組織中大量表達，比如肌肉。小鼠實驗也證明了這種分子對mTORC1的作用，SPAR多肽能幫助調控肌肉再生能力和受損修復。而且值得注意的是，如果阻斷肌肉受損小鼠中LINC00961 的表達，就會導致SPAR水平降低，促使mTORC1 活性最大化，促進組織再生。
這項研究結果表明lncRNAs 可能具有不同的角色與功能，雖然它們不會編碼大型蛋白，但卻會生成小分子多肽，調節關鍵細胞元件的活性，這也延伸了人類基因組中編碼多肽基因的功能。
此外，這項研究也為mTORC1活性調控提出了新觀點，“靶向這些調節器具有治療方面的優勢，比如調控mTORC1細胞和組織活性，而不影響其在另外組織和細胞類型中的活性，”文章的另外一位作者John Clohessy說。
事實上，許多lncRNAs的一個關鍵特征就是其高度組織特異性。因此靶向lncRNA編碼的小分子多肽將能為組織特異性調控常見細胞元件提出一種新途徑。同時由于mTORC1復合物的失調常常出現在癌癥中，因此研究人員目前正在分析是否SPAR會影響mTORC1其它與疾病有關的細胞功能。
“這項研究發現令人激動，這代表了細胞內感應途徑的一個全新機制，我們相信這將能為未來治療策略產生重要的影響。”
