諾獎得主同期兩篇Nature提出細胞鉀離子通道的新見解
日期：2016-12-27 13:21:25
美國洛克菲勒大學Roderick MacKinnon分子神經(jīng)生物學和生物物理學實驗室的一項新研究，首次確定了一個離子通道的完整結(jié)構(gòu)，該離子通道對于“通過以極快速度將鉀離子發(fā)出細胞的細胞電信號傳送”起著重要的作用。
通過進一步揭示該分子是如何工作的，這項研究對于細胞內(nèi)的膜和過程之間的聯(lián)系，提供更深入的了解，包括電信號的鈣調(diào)節(jié)，這對于肌肉收縮和神經(jīng)活動是至關(guān)重要的。相關(guān)研究結(jié)果以兩篇論文的形式發(fā)表在12月14日的《Nature》雜志。
鉀通道既能調(diào)節(jié)電脈沖的發(fā)生，又能在脈沖產(chǎn)生后終止它們。一個這樣的鉀離子通道，稱為BK或“大鉀離子”通道，傳導離子的水平是其他鉀通道 20倍。為此，BK響應(yīng)兩個聯(lián)系在一起的獨立的觸發(fā)器——對細胞膜和鈣水平的電活動。
當BK發(fā)生故障時，細胞會變得不太活躍，因為它們不能關(guān)掉電脈沖。這有助于高血壓等疾病，一種遺傳形式的哮喘，以及膀胱過度活動癥，其中平滑肌血管系統(tǒng)、氣道，或膀胱是過度活躍的。
不需要晶體
大約15年前，MacKinnon開始嘗試找到這個通道的結(jié)構(gòu)，包括隧道般的孔隙，離子通過它，但新的成像技術(shù)才剛剛使這一切成為可能。這是因為幾十年來，科學家通常要用蛋白質(zhì)分子生出晶體，才能確定它們的結(jié)構(gòu).。然而，往往是大的蛋白質(zhì)，BK不合作，科學家們不能夠把它變成晶體。
然而，多虧了最近開發(fā)的一種方法——稱為低溫電子顯微鏡，MacKinnon這樣的研究人員不再需要結(jié)晶體。相反，他們可以在冰中凍結(jié)分子。運用安裝在Evelyn Gruss Lipper Cryo-Electron Microscopy Resource Center的先進設(shè)備，MacKinnon與副研究員Xiao Tao和博士后Richard Hite創(chuàng)建了BK內(nèi)原子排列的一個三維重構(gòu)。原子尺度的分子結(jié)構(gòu)有助于解釋BK如何能吐出這么多的鉀離子通道——與其他離子通道相比。
分子秘密
Tao說：“在BK內(nèi)的孔隙比其他鉀通道寬得多。事實上，它形成了一個寬的漏斗，打開了細胞的內(nèi)部。漏斗表面有負電荷，吸引細胞內(nèi)帶正電的鉀離子向毛孔方向移動。”
為了使鉀流通過BK，通道的孔隙必須打開，這樣來應(yīng)對兩個觸發(fā)器：鈣，對細胞信號轉(zhuǎn)導非常重要的另一個離子；跨細胞膜的一個電壓變化，當細胞產(chǎn)生一個電脈沖時會發(fā)生。
結(jié)合鈣離子后，信道會壓縮本身，改變形狀，以這樣一種方式，其一片片地向外拉，并且孔隙擴大。
雖然研究人員不能直接觀察該通道是如何響應(yīng)電壓變化的，但是該結(jié)構(gòu)對于解釋這一開放機制確實提高了一些線索。研究人員說，對鈣和電壓的敏感性，最有可能使通道微調(diào)其響應(yīng)。
Hite說：“研究人員一直期待能通過開發(fā)某種藥物激活BK，來治療一些疾病，但至今沒有成功。有了BK的原子的結(jié)構(gòu)，我們現(xiàn)在就有一個地圖來指導這些工作，幫助我們了解該通道的哪些部分可能是最有效靶定的。”
MacKinnon作博士后時開始研究這個通道的功能特性。MacKinnon說：“BK是研究的第一個鉀通道，所以，最后觀察到了它的分子結(jié)構(gòu)，這是非常令人滿意的。”MacKinnon是洛克菲勒大學教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員，并在2003年獲得了諾貝爾化學獎。
