明星抑癌基因p53在重編程中的作用

日期：2016-12-26 16:16:25

浙江大學細胞發育研究所，動物科學學院等處的研究人員發現抑癌基因p53的異構體同樣在重編程過程中會被激活，維持重編程細胞的遺傳穩定性。這對于了解iPS細胞在再生醫學上的應用具有重要意義。

這一研究成果公布在Scientific Reports雜志上，文章的通訊作者分別是浙江大學細胞發育研究所陳軍教授，肖磊教授，以及彭金榮教授，第一作者為博士研究生龔璐。陳軍教授研究組研究方向包括抑癌基因p53（及其異構體）信號途徑在器官發育和腫瘤發生中的作用分子機理，利用轉座子和可誘導體系，建立嶄新的DNA插入誘變體系，研究器官再生等。

多功能干細胞（iPS cells）在再生醫學上有巨大的應用前景，但一切都取決于重編程細胞的遺傳穩定性。現有的大量證據顯示重編程的細胞基因組DNA攜帶有大量新的突變，這是由于在重編程過程中會產生DNA損傷所造成的。怎樣維持重編程細胞的遺傳穩定性是目前干細胞研究領域所面臨的一個關鍵問題之一。

抑癌基因p53信號途徑在細胞DNA損傷反應中扮演著中心分子的作用。全長p53在重編程中被激活，通過促進細胞凋亡或細胞衰老來維持重編程細胞的遺傳穩定性。敲低p53可以促進細胞重編程，但重編程的細胞染色體會積累大量新的缺失移位等遺傳變異。

研究人員發現p53的異構體Δ133p53同樣在重編程過程中激活，一方面通過抑制細胞凋亡來促進重編程的頻率，另一方面通過促進DNA雙鏈斷裂修復來減少DNA損傷，從而維持重編程細胞的遺傳穩定性。

而在重編程過程中，過表達Δ133p53不但會成倍的增加重編程的頻率，而且重編程的細胞染色體的變異大大降低。這對于了解iPS細胞在再生醫學上的應用具有重要意義。

2006年日本京都大學山中伸彌教授在世界著名學術雜志Cell上率先報道了誘導多能干細胞的研究。由于這種重編程技術在治療器官衰竭或壞死等多種疾病方面具有巨大潛力，因此成為了多年來的一個研究熱點。山中伸彌也由此榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。今年是iPS技術十周年，在過去十年間，iPS被應用到了多個方面，比如再生人類肝臟，治療眼部疾病等，但這種細胞依然存在許多未解之謎。

近期來自Scripps研究院的研究人員發現iPS細胞基因組中存在能反應捐獻者年齡的甲基化修飾模式。而且一般來說，這些多能干細胞中突變的數目會隨著捐獻者年齡的升高而增加，到了大約90歲，突變數會減少。

此前曾有報道稱，從表觀遺傳上來說，一些iPS細胞似乎與胚胎狀態存在年齡差異。隨著我們年齡的增長，基因組會出現表觀遺傳變化，iPS細胞生成的過程中也會出現表觀遺傳變化，但是誰也不知道重編程過程是否會影響年齡相關的表觀遺傳標記。