Science：化學-遺傳學檢測新方法解開一種關鍵酶的奧秘

日期：2016-12-20 09:07:10

德州大學西南醫(yī)學中心的研究人員開發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學-遺傳學檢測方法監(jiān)測了一種十分重要的酶家族的不同成員酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。并且在乳腺癌細胞中證實改變一些基因開啟和關閉的方式，有可能改變了細胞的生物學。

這一研究成果公布在Science雜志上，領導這一研究的是德州大學西南醫(yī)學中心W. Lee Kraus博士。

上世紀80年代薩塞克斯大學的Sydney Shall教授首次確定了一種稱作聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶-1（poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1）的酶是DNA損傷的感受器。此后的研究證實PARP-1是存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化的細胞核酶，它參與的聚ADP核糖化是真核細胞中蛋白質翻譯后的重要修飾方式之一。PARP在DNA修復和細胞凋亡中發(fā)揮至關重要的作用。

近年來，PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關注。2014年，FDA批準了第一個PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當前約有140項臨床試驗正在調查這些藥物對不同癌癥類型的影響。不過Kraus博士表示，到目前為止，大多數(shù)研究都只是在檢測PARP抑制劑對DNA修復及維持基因組完整性方面的影響。

在這項研究中，研究人員開發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學-遺傳學檢測方法監(jiān)測了三種不同的PARP家族成員的酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。然后他們將焦點放在了一種叫做負延伸因子（NELF）的蛋白質復合物上，NELF是PARP蛋白家族成員PARP-1的一個靶標。NELF參與了細胞控制基因活性的一個重要過程——轉錄調控。這項研究證實在乳腺癌細胞中PARP-1改變NELF，改變了一些基因開啟和關閉的方式，這有可能改變了細胞的生物學。

人們往往認為PARP抑制劑只是通過阻斷DNA修復來發(fā)揮作用，但這項研究表明，PARPs還在基因調控和RNA合成中起關鍵作用，盡管基因調控和RNA合成不同于DNA修復，當它們受到抑制或發(fā)生改變時也可以致命。

PARPs還在炎癥及心血管疾病中起重要作用，來自動物模型的一些有力證據(jù)將PARP抑制劑與改善兩種疾病的結局聯(lián)系在一起。通過發(fā)現(xiàn)PARPs生物學的一個新方面，研究人員擴展了對這些蛋白質功能的認識。這一研究結果為超越DNA修復利用PARP抑制劑來治療癌癥和其他的疾病打開了新途徑。

此外，來自英國蘇塞克斯大學的科學家發(fā)現(xiàn)這一家族成員：PARP3有助于促進DNA修復。研究人員認為，這是了解“DNA斷裂如何被檢測、用信號表示、并得以修復”的一個重要步驟，在未來這可能使得科學家能夠開發(fā)出某種藥物，更好地靶定某些癌癥。

有研究表明，PARP3酶參與DNA的修復過程，并有助于保持遺傳代碼的完整性，但直到現(xiàn)在，由這種酶引發(fā)的精確的DNA修復激活機制，還不清楚。運用多學科的專業(yè)知識，蘇塞克斯大學的科學家們已經(jīng)確定了參與激活DNA修復過程的具體步驟。當PARP3酶定位于DNA損傷的一個特定位點時，它用一個分子信號來表示受損的DNA。