著名女科學家陳化蘭等人Nature子刊發表最新抗流感病毒研究成果

日期：2016-12-06 08:49:54

來自中科院上海生科院，巴斯德研究所，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所等處的研究人員對全人廣譜中和抗體3E1進行了結構和功能研究，揭示了抗流感病毒廣譜中和抗體3E1通過識別血球凝集素頸部保守構象表位，這不僅表明3E1具有應用于基于抗體的治療方法的潛力，而且為基于結構的廣譜疫苗開發提供了理論依據。

這一研究成果公布在12月2日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者分別為上海生科院丁建平研究員，巴斯德研究所孫兵研究員，和中國農業科學院陳化蘭研究員。陳化蘭研究員在抗禽流感病毒研究方面取得了許多重要的成果，為研發和使用有效疫苗提供了幫助，由此被選為了2016年“世界杰出女科學家獎”，也是第五位獲得“世界杰出女科學家獎”的中國人。

季節性流感每年導致25-50萬人死亡，數百萬人因病不能正常工作。近年來各地不斷爆發禽流感疫情，嚴重威脅人們的身體健康及生產安全。目前疫苗和抗病毒藥物是預防和治療流感的主要方法，但新型病毒株和抗藥性病毒株的不斷出現令新藥物、廣譜疫苗和廣譜抗體的開發迫在眉睫。

血球凝集素（hemagglutinin，HA）是一種流感病毒包膜蛋白，主導了病毒對細胞表面受體的識別吸附、以及通過膜融合進入細胞的入侵過程，是抗體識別的主要靶標之一。但是血球凝集素頭部一級序列的不保守造成大多數以頭部為靶標的中和抗體不具有廣譜性；而血球凝集素頸部的高保守性使得以頸部為靶標的中和抗體具有更高的廣譜性。近年來發現的多種以血球凝集素頸部為靶標的廣譜中和抗體為廣譜疫苗設計、廣譜中和抗體治療應用提供了新的思路。

在這篇文章中，研究人員對全人廣譜中和抗體3E1進行了結構和功能研究，揭示了抗流感病毒廣譜中和抗體3E1通過識別血球凝集素頸部保守構象表位，抑制低pH誘導的血球凝集素構象變化，進而抑制血球凝集素主導的膜融合過程，最終達到中和H1和H5亞型甲型流感病毒的目的。

研究人員通過親和力實驗表明3E1對H1和H5亞型血球凝集素具有較高親和力，微中和實驗進一步驗證了3E1具有對H1和H5亞型流感病毒的廣譜中和能力。

之后他們進行了小鼠模型的預防和治療實驗，也表明3E1能夠在體內發揮中和H1N1和H5N6亞型流感病毒的效果。3E1的Fab與血球凝集素復合物的晶體結構表明，3E1通過重鏈和輕鏈的互補決定區識別血球凝集素頸部的構象表位，包括融合亞結構域、融合肽和外緣β折疊。

基于抗原表位和識別角度的分析，可以將已發現的廣譜性抗體分為兩類，類型一特異性識別融合亞結構域，類型二特異性識別融合肽和外緣β折疊，兩類抗體識別抗原的角度相差約65度。3E1的識別角度位于類型一和類型二抗體之間，并且抗原表位也是兩類抗體識別表位的組合，表明3E1識別了一種獨特的表位。

通過對H1和H5亞型血球凝集素序列比對結果，研究人員發現3E1識別表位氨基酸在H1和H5亞型中嚴格保守，揭示了3E1廣譜中和能力的基礎；突變體實驗也闡明了3E1對其他亞型有限中和能力的原因，并為3E1的改造奠定了良好的基礎。進一步體外和體內功能分析表明，3E1通過抑制血球凝集素構象變化來抑制膜融合過程，達到中和流感病毒的效果。