Cell發表重要研究成果：癌癥免疫療法的關鍵結點

日期：2016-12-06 08:49:38

檢驗點抑制劑是一種被寄予厚望的癌癥免疫療法，靶標 PD1、CTLA-4等受體。這些受體就像T細胞上的“剎車”，阻止T細胞攻擊其他細胞。檢驗點抑制劑能松開這些“剎車”抑制相應通路，讓免疫系統對腫瘤展開攻擊。不過，有不少患者能抵抗檢驗點抑制劑的作用。

賓夕法尼亞大學的研究人員發現，JAK抑制劑可以幫助癌癥患者克服對檢驗點抑制劑的抗性。他們在Cell雜志上發表文章指出，關閉干擾素通路對腫瘤耐藥性非常關鍵。JAK抑制劑不僅能提高檢驗點抑制劑的療效，還不需要同時使用多種檢驗點抑制劑，避免隨之而來的嚴重副作用。

“與其搞清楚腫瘤的所有抑制通路，還不如找到一個調控許多抑制信號的關鍵通路，”文章資深作者，賓夕法尼亞大學的助理教授Andy J. Minn說。“干擾素信號就是這張網中的關鍵結點，關閉它大部分網絡就會瓦解。”

使用乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，研究人員展示，長期干擾素信號在腫瘤細胞中增加對檢驗點抑制劑的抵抗通過多條抑制通路，阻斷這個應答導致生存情況改善，和有力的腫瘤應答。

研究人員用包括CRISPR在內的多種技術，建立了抵抗檢驗點抑制劑的乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型。研究顯示，長期干擾素信號會通過多條抑制通路增加腫瘤細胞對檢驗點抑制劑的抵抗。阻斷這個應答能使小鼠產生有力的抗腫瘤應答，改善小鼠的生存情況。

進一步研究表明，JAK抑制劑ruxolitinib與檢驗點抑制劑一同治療小鼠，耐藥小鼠會恢復完全的抗癌免疫應答并長期存活下去。這種策略不需要用多種檢驗點抑制劑進行聯合治療。舉例來說，anti-CTLA4檢驗點抑制劑和JAK抑制劑可以在乳腺癌小鼠模型中實現百分之百的生存率。

前不久魯汶大學的研究人員在Science Translational Medicine雜志上發表文章，為人們展示了以細胞為基礎的新一代免疫療法。這種療法為戰勝腦癌帶來了新的希望。研究人員誘導小鼠的腦癌細胞發生免疫原性死亡，然后把垂死的癌細胞與樹突狀細胞一同培養，樹突狀細胞在免疫系統中起著至關重要的作用。研究顯示，免疫原性死亡的癌細胞會釋放“危險信號”，令樹突狀細胞完全激活。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞技術是近年來備受關注的癌癥免疫療法。CAR T細胞療法已經成功用于治療侵襲性血癌，但尚未表現出治療實體瘤的能力。賓夕法尼亞大學的研究團隊克服了這一障礙。他們找到了在多種癌細胞中特異性表達的糖肽，構建了能夠識別這種糖肽的CAR-T細胞，并且在白血病小鼠和胰腺癌小鼠中證實了這些T細胞的有效性。

癌癥免疫療法一般有兩種策略，用抗體激活先天免疫系統或者利用適應性免疫系統的T細胞。MIT的研究團隊將這兩個策略結合起來，在小鼠模型中成功阻止了高侵襲性黑色素瘤的生長。這項發表在Cancer Cell雜志上的研究表明，抗體-IL-2對過繼T細胞療法很有幫助，能夠顯著提高其抗癌效果。