Nature發表重要衰老研究成果：胚胎基因再激活導致肌肉衰老

日期：2016-12-05 09:27:33

發育基因和途徑嚴格調控著胚胎的發育。這個過程是由所謂的Hox基因強烈驅動的。現在，來自德國Leibniz老化研究所（FLI）的研究人員發現，這些基因當中的一個——Hoxa9，在老年時期被重新激活。這限制了肌肉干細胞的功能，因此，限制了骨骼肌的再生能力。具有諷刺意味的是，這些研究結果表明，控制胚胎發育過程的相同基因，也會損害老年人干細胞的功能性和再生。盡管如此，這個過程可以通過抑制Hoxa9表觀遺傳學激活的化合物而得以修復；從而為衰老再生治療指出了新的靶點。這項研究結果發表在2016年11月30日的《Nature》雜志上。

妊娠期胚胎的發育是生命中最復雜的一個過程。基因被強烈激活，發育學途徑必須通過一種高度精確和準確定時的方式，完成這項工作。所謂的Hox基因在這一過程中起著重要的調節作用。雖然在整個生命過程成年組織中的干細胞仍然是可檢測的，但是出生后，它們只有很少是活躍的。然而現在，來自Leibniz老化研究所的研究人員證明，在老年期，在受損傷之后，一個這樣的Hox基因——Hoxa9，在小鼠的肌肉干細胞中是被強烈重新激活的；從而導致在骨骼肌再生能力下降。有趣的是，當這種錯誤的基因激活被化學化合物抑制時，衰老小鼠的肌肉再生得以改善，從而提出了旨在改善老年肌肉再生的新療法。

衰老干細胞中胚胎基因的激活

目前這項研究最大的驚喜是，在老年人當中，肌肉損傷后Hoxa9的激活會損害肌肉干細胞的功能——而不是提高它。本文共同通訊作者、FLI博士后Stefan Tümpel解釋說：“最初，Hoxa9誘導的發育途徑負責體軸的適當發育，例如手指的發育。”Julia von Maltzahn博士在FLI帶領研究團隊致力于肌肉干細胞研究。她補充道：“干細胞的功能下降，可導致整個骨骼肌再生能力不可避免的下降。隨著年齡的增長，這可能會削弱損傷后的肌肉力量。”干細胞和組織老化的過程還沒有得以完全理解。人們已經認識到，控制胚胎發育的信號在老化的干細胞中被激活。然而，控制這些信號的調節基因還沒有在衰老過程中進行分析。FLI科學主任K. Lenhard Rudolph教授預期：“從進化的角度來看，Hox基因是非常老的。它們調節幾乎整個動物界的器官發育——從果蠅到人類。我們非常驚奇地發現，這些基因的錯誤再激活可導致肌肉中的干細胞老化。這一發現將從根本上影響我們對于老化過程的理解。”

改變了的表觀遺傳應激反應

在一個胚胎中發育基因的激活，必須非常精確的定時，才能確保完美的組織形成和器官發育。這個脆弱的過程是由表觀基因組變化——即DNA的化學修飾——調節的。該研究小組與蘇黎世聯邦理工大學的Christian Feller博士和Ruedi Aebersold教授合作，應用一種新的方法來識別損傷后發生在肌肉干細胞中的表觀遺傳學變化，作為Hox基因在老年時被重新激活的可能原因。Simon Schwörer是FLI的博士生，也是論文的第一作者。他介紹說：“讓我們吃驚的是，老的肌肉干細胞沒有在非損傷肌肉中的靜止期表現出表觀基因組的錯誤激活。僅僅為了響應肌肉損傷，干細胞顯示出異常的表觀遺傳應激反應，這可導致DNA的開放，因此，導致發育途徑的活化。”

再生醫學

通過與耶拿大學醫院（UKJ）合作，K. Lenhard Rudolph教授計劃調查“胚胎基因的一個類似再激活，是否也會導致老年人的肌肉維持損失。”Nature雜志的研究證明，限制表觀基因組變化的醫學化合物，可提高老年小鼠的肌肉再生能力。到目前為止，這種方法的特異性太差，并且影響幾個細胞和組織中的基因修飾。因此，與“Jena Center for Soft Matters”（ Anja Träger博士）的一項合作研究，想探討“通過納米顆粒誘導，靶特異性地抑制肌肉干細胞中的Hox基因，是否是可行的？”如果是可行的，就足以提高肌肉的再生和維護。