杰青學者Oncotarget最新文章：癌癥轉移過程中的甲基化修飾
日期：2016-11-30 09:59:49
表觀基因組學指的就是指導基因關閉或開啟的DNA修飾，科學家們發現一些表觀缺陷會引發癌癥，而且目前預測腦癌患者預后的方法也是基于表觀腫瘤亞型。然而，表觀基因組學十分復雜，作用機理并不十分明確。
近期來自中科院遺傳與發育生物學研究所的研究人員揭示TET2和TET3基因的甲基化修飾是黑色素瘤發生類EMT過程和轉移的一個重要過程，為黑色素瘤的發展提供了一個新的表觀遺傳學解釋。
這一研究成果在線公布在11月12日的Oncotarget雜志上，領導這一研究的是遺傳與發育生物學研究所馬潤林研究員，馬潤林研究員1998年作為中科院“百人計劃”入選者受邀回國，并于2001年獲得國家杰出青年基金，2004年又入選新世紀首批“百千萬”人才國家級人選，2009成為國務院頒發的政府特殊津貼專家。其研究組研究方向為免疫功能基因組學與免疫遺傳學。主要研究人類免疫與自身免疫性疾病的動物模型與組胺過敏相關基因的功能等。
上皮間質轉化（Epithelial Mesenchymal Transition，EMT）描述了上皮來源的細胞通過特定程序轉變成間充質樣細胞的過程。EMT的發生是腫瘤轉移的重要過程。惡性黑色素瘤是起源于黑色素細胞的一種惡性腫瘤，雖然并非上皮腫瘤，其發展過程中表現出很多類似EMT的特征。
TET（Ten Eleven Translocation）蛋白家族是一類DNA主動去甲基化酶，從良性的黑痣發生癌變并逐步惡化的過程中，TET基因家族表達水平逐漸下調，但TET蛋白家族是否調控黑色素瘤類EMT過程的發生并不明確。5hmC水平和TET基因表達水平可能成為一個區分良性黑痣和惡性黑色素瘤的分子標志。
在這篇文章中，研究人員發現在TGF-β1誘導黑色素瘤細胞發生類EMT的過程中，TET2基因和TET3基因在mRNA和蛋白水平均發生表達下調，在不同來源的黑色素瘤細胞系和腫瘤組織中，TET2基因表達水平與EMT標志基因表達水平具有相關性。
如果敲降TET2或TET3基因即能誘導細胞發生類似EMT的現象，同時多個調控EMT的轉錄因子表達被激活，而且DNA甲基化抑制劑處理能逆轉TGF-β1對TET2/3的抑制作用，敲降DNMT3A基因也能激活TET2和TET3的表達。研究人員還通過ChIP-PCR實驗發現，TGF-β1處理促進了DNMT3A與TET2和TET3基因啟動子區的結合，故TGF-β1能通過激活TET2和TET3基因啟動子區發生甲基化來抑制其表達。
此外，在體外實驗中過表達TET2基因能夠部分逆轉TGF-β1所誘導的類EMT過程，而在小鼠模型中，過表達TET2基因也對腫瘤的生長和轉移有所抑制。這一研究揭示TET2和TET3基因的甲基化修飾是黑色素瘤發生類EMT過程和轉移的一個重要過程，為黑色素瘤的發展提供了一個新的表觀遺傳學解釋。
