Nature：干細胞具有一種出乎意料的自我監督方式
日期：2016-11-30 09:59:07
斯坦福大學醫學院的研究人員發現利用一種化合物治療小鼠，能提高休眠蛋白的表達，從而令它們不留疤痕治愈傷口。研究人員希望這一發現能用于針對正常衰老過程中保持肌肉放松，以及治療肌營養不良癥等疾病。
這一研究成果公布在11月28日的Natue雜志上，文章的通訊作者是斯坦福大學Glenn衰老生物學研究中心主任，神經病學和神經科學教授Thomas Rando，他表示，“在正常老化過程和許多退行性疾病中會出現纖維化，這會改變干細胞微環境，抑制干細胞功能，影響肌肉再生。而且隨著更多疤痕出現，肌肉就會變得僵硬，不能順利收縮和放松。”
研究人員發現肌肉纖維中嵌入的干細胞為了能對損傷，疾病或者衰老做出合適的應答，會發生特殊的基因表達，尤其是在產生全長活性蛋白，對外部分裂信號做出應答，和產生非活性蛋白，抑制生長信號，阻止過多應答，導致疤痕或者纖維生成的兩者之間進行切換。
研究人員分析了一種叫做血小板衍生生長因子受體α （PDGFRα）的蛋白，這種蛋白位于肌肉嵌入干細胞：纖維成脂前體細胞（FAPs）的表面。這些干細胞的作用就是為肌肉發育和再生產生支架結締組織。
研究人員發現這些細胞自我設計出了一種意想不到的方式來做監督自己，即產生一種短片段版本的蛋白（細胞膜外的部分缺失），這種蛋白能掛在細胞膜上，固定來自PDGFR激活形式中的生長信號。沒有外部結構的蛋白，生長信號就會停止在其軌道上。
“我們發現這些細胞能積極調控蛋白這種抑制形式的表達，這令人感到非常驚訝。如果這種蛋白產生的少，那么纖維化程度就會增加；如果這種蛋白多，就會減少纖維化程度，”Rando說。
“我們發現這些細胞能積極調控蛋白這種抑制形式的表達，這令人感到非常驚訝。如果這種蛋白產生的少，那么纖維化程度就會增加；如果這種蛋白多，就會減少纖維化程度，”Rando說。
那么細胞是如何接受指令，表達這種短片段版本的蛋白的呢？
研究人員發現這是通過識別和利用一系列特定的mRNA，這些mRNA能編碼PDGFRα蛋白指令，核苷酸代碼發給細胞的mRNA加工機器信息，告訴它們要生成比正常片段短的蛋白，這樣mRNA也就會被截斷。
Rando等人嘗試用人工的手段來實現這一點，他們用一種稱為體內嗎啉（vivo-morpholino）的小分子，結合和阻斷mRNA，從而人工增加或者減少PDGFRα蛋白的抑制版本。他們發現，增加抑制蛋白的數量，能令年輕和年老的小鼠以更少疤痕和纖維的方式修復傷口，相反則會增加纖維化的程度。
“我們下一步將會在肌營養不良癥的小鼠模型中檢測這種方法。有趣的是，我們用的體內嗎啉與一種目前正進行臨床試驗，刺激杜氏肌營養不良患者生成缺失蛋白的小分子寡核苷酸類似。也許未來我們也可以用這種方法來減少這種疾病的纖維化，”Rando說。
