Nature重要發(fā)現(xiàn)：大麻通過線粒體控制你的記憶

日期：2016-11-22 09:17:39

在當今時代，沒有幾種藥物能像大麻這樣刺激著制藥行業(yè)的發(fā)展。這一類分子不僅包括天然的形式，而且也包括極其豐富的、功能強大的新型合成物，按照受體活性和結合親和力來衡量，它們有著高達幾百倍的效力。現(xiàn)在，隨著FDA快速跟進各種各樣的大麻注射劑、外用劑和噴霧劑——它們有著從緩解癌癥疼痛到抗癲癇作用的廣泛用途，已經(jīng)產(chǎn)生了一些懷疑論者。

每個有頭腦的人都想知道，除了“這種藥物的效果如何”這個棘手問題之外，另外的問題是，它們到底是如何起作用的呢？如果你想了解在細胞中發(fā)生了什么事情，一種有用的方法就是，探討它對細胞內(nèi)的線粒體做了什么。藥物公司現(xiàn)在垂涎于靶向藥物，以及通過附加線粒體定位序列（MLS）或其他處理器分子直接治療這些器官，從而為這類逐漸成為關注焦點的問題給出了答案。

但即使有了令人滿意的解釋，但是在大麻醫(yī)學發(fā)展的道路上仍然會有一個大的障礙：也就是，即使在整個治療過程中病人能設法避免操作車輛或重型機械，他們也會面臨著這些藥物一貫造成的特有性記憶喪失。

最近在《Nature》發(fā)表的一篇文章，巧妙地將所有這些細微之處結合在一起，甚至通過切換線粒體和其他細胞區(qū)室之間的大麻作用位點，提出了一種可能的出路。通過生成一組大麻素受體和第二信使分子——它們不具有和具有適當?shù)?span lang="EN-US">MLS標簽或配件結合蛋白，研究人員可以直接將大麻素控制的線粒體活性與記憶形成聯(lián)系起來。

在這項研究中的一個混雜因素是，這些MLSs都是很善變的。組成它們“代碼”的22個左右的“領導”氨基酸在任何意義上都不是一個直接地址。而定位蛋白酶作用或類核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜蛋白的一致性序列，一般含有清晰可辨的基序，在MLSs中的任何規(guī)律性，只被證明對于計算機可見。這并不是說，MLSs是虛構的——它們很顯然也起作用，但它們可預見的作用只是，在它們的三維振動結構完全符合時，見證一切過程。

作者利用兩個相當復雜的程序——稱為Mitoprot和PSQRT，在識別CN1大麻素受體中一個潛在MLS時，去除任何猜想。以前有研究通過免疫組化方法，將CN1s與我們可以稱之為線粒體半影區(qū)的部位聯(lián)系在一起，但它們的存在有可能是純粹偶然。這種電腦分析，證實了CB1中存在一個假定的MLS，并鼓勵他們對于這一途徑開展進一步的操作。

也就是說，研究人員將一個小鼠的線粒體mtCB1受體敲除后，再使用病毒載體添加修改版本。當他們用人工合成大麻素配體（稱為WIN55、212和HU210）時，他們發(fā)現(xiàn)，在受體中沒有MLS的動物體內(nèi)，線粒體呼吸和流動性、以及隨后的記憶形成，很大程度上仍然是完整的。

利用控制第二信使分子蛋白激酶A（PKA）定位的相同策略，研究人員能夠進一步研究下游。通過將PKA的一個組成性激活突變形式與一個MLS融合，并使用腺病毒把它放置在里面，他們能夠追蹤呼吸鏈復合體I中心的信號級聯(lián)。

完整G蛋白受體信號轉導通路在線粒體中的存在和起源，現(xiàn)在已經(jīng)不僅僅是一個學術問題。逆轉錄病毒和序列修飾的分子藥物，究竟是如何設法重新安排蛋白質(zhì)（如CN1）的基因復制備份，以添加選擇性剪接的MLS標簽，仍然是個未解之謎。

我們現(xiàn)在能實時利用這些相同的緩慢進化過程，并讓它們滿足我們的需要，這意義無疑遠遠超出了大麻素市場。總之，以上這些結果提出了一種誘人的可能性，即，保留大麻素的一些預期效益，同時消除意想不到的后果，如記憶喪失或完全失憶。