武大客座教授發(fā)現(xiàn)新的遺傳控制系統(tǒng)

日期：2016-11-15 09:30:19

眾所周知，遺傳密碼讓細(xì)胞得以儲(chǔ)存生命所必需的信息。四個(gè)核苷酸，縮寫為A、C、G和T，拼寫出的DNA序列，編碼所有細(xì)胞需要的蛋白質(zhì)。

最近，麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)層面的控制，可幫助細(xì)胞在緊急情況下迅速轉(zhuǎn)移資源。許多細(xì)菌，包括引起肺結(jié)核的菌株，可利用這一策略進(jìn)入休眠狀態(tài)，使它們在惡劣的環(huán)境中即便被剝奪了氧氣或營養(yǎng)也能生存。對(duì)于肺結(jié)核來說，肺部感染可以持續(xù)數(shù)年的時(shí)間，最終會(huì)“再次覺醒”，并再次引起疾病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在11月11日的《Nature Communications》，本文資深作者是麻省理工學(xué)院生物工程教授Peter Dedon，新加坡-MIT研究和技術(shù)聯(lián)盟（SMART）的博士后Yok Hian Chionh是本文第一作者。

Peter Dedon教授是國際分子病理學(xué)領(lǐng)域最著名的專家之一，為分子病理學(xué)研究做出了杰出的貢獻(xiàn)。他也是武漢大學(xué)藥學(xué)院客座教授，研究興趣包括化合物致癌機(jī)理，抗癌藥物的作用機(jī)理，并發(fā)展人類疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測量。已經(jīng)發(fā)表100余篇研究及綜述論文，他擔(dān)任多種國際著名學(xué)術(shù)期刊的編委及審稿人。他指出：“這項(xiàng)研究表明，當(dāng)細(xì)菌受到壓力時(shí)，它們會(huì)利用一個(gè)系統(tǒng)，把自己關(guān)閉起來，并進(jìn)入其中的一個(gè)持續(xù)狀態(tài)。”

Dedon和他的同事們研究了一類稱為牛分枝桿菌的細(xì)菌，這種細(xì)菌在人類中能引起結(jié)核病。相比較更致命的結(jié)核分枝桿菌，這個(gè)菌株可引起一種更溫和的疾病版本，并在一些國家被用于接種預(yù)防結(jié)核病。Dedon表示，靶定這一新發(fā)現(xiàn)的遺傳控制系統(tǒng)，可以幫助科學(xué)家開發(fā)出新的抗生素，治療肺結(jié)核等疾病。

快速響應(yīng)

Dedon和他的同事先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，諸如輻射或有毒化學(xué)品這樣的應(yīng)力，可驅(qū)使酵母細(xì)胞打開一個(gè)系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)可對(duì)轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）進(jìn)行化學(xué)修飾，從而使細(xì)胞的蛋白構(gòu)建機(jī)器從日常活動(dòng)轉(zhuǎn)換為緊急行動(dòng)。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員深入探討了這種切換對(duì)tRNA和信使RNA（mRNA）之間的相互作用有何影響，mRNA攜帶著從細(xì)胞核到核糖體的蛋白質(zhì)構(gòu)建指令。mRNA中的基因編碼被讀作一系列的三字母序列，稱為密碼子，其中每個(gè)都需要一個(gè)特定的氨基酸（蛋白質(zhì)的組成部分）。

這些氨基酸被tRNA運(yùn)送到核糖體。像其他類型的RNA一樣，tRNA序列包含四個(gè)主要的核糖核苷——A、G、C和U（RNA中的U替代了DNA中的T）。每個(gè)tRNA分子都有一個(gè)和mRNA密碼子匹配的反密碼子，從而確保正確的氨基酸被插入到蛋白質(zhì)序列中。然而，許多氨基酸都是由一個(gè)以上的密碼子編碼的。例如，氨基酸蘇氨酸可以被ACU、ACC、ACA或ACG編碼。總的來說，遺傳密碼有61個(gè)密碼子與僅僅20個(gè)氨基酸相對(duì)應(yīng)。

一旦一個(gè)tRNA分子被制造出來，它可以通過許多不同的化學(xué)修飾而被改變。這些修改被認(rèn)為影響著“tRNA反密碼子如何緊密與核糖體上的mRNA密碼子結(jié)合”。

在這項(xiàng)研究中，Dedon及其同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)菌缺氧并停止生長時(shí)，某些tRNA修飾會(huì)大幅增長。

其中一個(gè)修飾存在于ACG蘇氨酸密碼子上，所以研究人員分析了牛分枝桿菌的整個(gè)基因組，以尋找含有高百分比ACG（相比其他蘇氨酸密碼子）密碼的基因。他們發(fā)現(xiàn)，具有高水平ACG的基因包括一個(gè)稱為DosR調(diào)節(jié)子的家族，其包括48個(gè)基因，它們都是一個(gè)細(xì)胞在休眠樣狀態(tài)中停止生長和生存所必需的。

當(dāng)氧氣缺乏時(shí)，這些細(xì)菌的細(xì)胞開始產(chǎn)生大量的DosR調(diào)節(jié)子蛋白，而從含有蘇氨酸一個(gè)其他密碼子的基因所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)下降。DosR調(diào)控蛋白可通過關(guān)閉細(xì)胞代謝并阻止細(xì)胞分裂，引導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入一種休眠狀態(tài)。

斯克里普斯研究所細(xì)胞與分子生物學(xué)教授Paul Schimmel沒有參與這項(xiàng)研究，但是他說：“這篇論文的作者，對(duì)于轉(zhuǎn)移RNA的新興生物學(xué)，提出了一個(gè)令人印象深刻的例子，轉(zhuǎn)移RNA將所有活體生物的遺傳密碼翻譯成制造蛋白質(zhì)。這種長期的已知功能幾十年來都是通過一種簡單的方式進(jìn)行觀察的。他們提出了一個(gè)強(qiáng)大、全面的分析表明，這個(gè)翻譯的功能還有一層又一層，是不斷深入的。”

“替代性遺傳密碼”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將不同蘇氨酸密碼子交換到ACG通常被發(fā)現(xiàn)的基因組位置時(shí)，氧含量減少時(shí)細(xì)菌細(xì)胞未能進(jìn)入休眠狀態(tài)。Dedon說，因?yàn)樽龀鲞@種tRNA修飾轉(zhuǎn)換，對(duì)于細(xì)菌細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)能力，是至關(guān)重要的，負(fù)責(zé)這一轉(zhuǎn)換的酶，可能成為新抗生素的好靶標(biāo)。

Dedon懷疑，其他家族的基因，如應(yīng)對(duì)饑餓或產(chǎn)生耐藥性所需要的基因，可以同樣的方式被其他tRNA修飾所調(diào)控。

他說：“這真是一種替代性的遺傳密碼，其中改變一個(gè)細(xì)胞表型所必需的任何一個(gè)基因家族，富含對(duì)應(yīng)于特定修飾tRNA的某些密碼子。

研究人員也在其他物種中看到了這種現(xiàn)象，包括導(dǎo)致瘧疾的寄生蟲，他們現(xiàn)在正在人類中研究它。