中科院女博導Cancer Res解析胰腺癌miRNA

日期：2016-11-01 08:49:58

發生在90%以上的胰腺導管腺癌（PDAC）中的KRAS激活，可驅動腫瘤進展和轉移，但是這些過程背后的根本機制，仍然還不明確。10月28日在《Cancer Research》發表的一項研究中，來自中科院上海生命科學研究院、復旦大學、上海科技大學、Cleveland Clinic Lerner研究所和上海交通大學的研究人員，確定了PDAC轉移的一個關鍵機制，并將miR-489確定為一個候選治療靶點。

這項研究的通訊作者是中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的劉默芳研究員。劉默芳研究員分別于1991年、1994年在華東理工大學獲學士、碩士學位，2000年在中科院上海生物化學研究所獲博士學位。分別于2000 -2005年、2005-2006年在美國國家健康研究院癌癥研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、約翰霍浦金斯醫學院遺傳和分子生物學系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化細胞所，先后擔任co-PI、RNA研究技術平臺主任、研究組長。2013年入選國家杰出青年科學基金獲得者。研究方向是非編碼RNA在癌癥發生和精子發生中的功能機制。

胰腺癌（PDAC）是一種最致命的惡性腫瘤，在美國從2005年到2011年的5年生存率不足8%。到目前為止，還缺乏有效的篩選工具來檢測無癥狀的癌前病變或早期癌癥，從而導致大多數患者在晚期階段才被診斷。超過90%的PDAC患者在晚期階段顯示出遠端轉移，這是最主要的死亡原因。因此，迫切需要設計有效的治療干預措施，停止PDAC的轉移。然而，我們設計有效干預措施阻止癌轉移的能力，還是有限的，因為我們不了解胰腺癌轉移的分子機制。

PDAC一個突出的特點是高頻率（>90%）的KRAS突變，在胰腺腫瘤中產生致癌形式的KRAS，其中最常見的是KRAS G12D。越來越多的證據表明，這種致癌突變通過KRAS信號通路的持續激活，在胰腺癌發生發展中起著至關重要的作用。持續的KRAS信號可導致某些炎癥信號通路的活化，這些通路對于調節胰腺上皮內瘤變（PanIN）的開始和PDAC進展起關鍵作用。值得注意的是，NF-κB信號——將炎癥和癌癥聯系在一起的一個主要通路，是由KRAS信號通路激活的，并已被證明能促進動物模型的胰腺癌進展。然而，NF-κB信號通路的哪些下游靶標直接參與了胰腺癌進展和轉移，仍需要界定。

MicroRNAs（miRNAs）是一類小的非編碼RNA，在轉錄后水平上負向調控蛋白編碼基因，并參與了幾乎所有類型的致癌作用。特別是，一些miRNA被發現中PDAC中是失調的，并參與PDAC的致癌作用。然而，這些miRNA在PDAC中是如何失調的，它們與胰腺癌起始和進展過程中的關鍵調控信號分子如何相互作用，在很大程度上仍然是懸而未決的問題。最重要的是，盡管致癌KRAS在PDAC中起著重要的作用，但是KRAS信號如何使miRNA來驅動胰腺癌的轉移，仍然是未知的。

這項研究試圖確定參與胰腺癌發生的重要miRNA，研究人員將KRAS信號抑制miR-489確定為致癌KRAS誘導的PDAC遷移和轉移的根本機制的一部分。致癌性KRAS信號可激活NF-κB，從而導致YY1的表達增強，這個轉錄因子可直接抑制MIR489轉錄。這些研究結果表明，miR-489可降低細胞培養物中的細胞遷移，抑制小鼠PDAC細胞到肺和肝臟的轉移定植，但很少有助于細胞增殖和錨非依賴性生長。

具體來說，該研究確定了兩個金屬蛋白酶基因——ADAM9和MMP7，將其作為介導這些細胞中抗轉移作用的miR-489的新靶標。總的來說，這些研究結果不僅對于“致癌KRAS誘導的炎癥信號通路如何促進癌轉移”提出了新的機制見解，而且也表明，miR-489是一個強大的轉移抑制劑，是用于治療轉移癌的一個潛在治療靶點。