青年千人學者Hepatology破解糖酵解與癌癥的關聯
日期：2016-11-01 08:49:40
癌細胞會由正常細胞的通過有氧呼吸獲得能量，變為通過糖酵解或燃燒糖來提供能量。惡性腫瘤必須有外部能量供應。它們不受控制的生長需要穩定的血流和營養。因此，研究人員試圖消滅癌癥的一種方法就是，靶定正在發生代謝變化的癌細胞，因為這些代謝變化可使腫瘤能夠快速生長。
來自中國科學院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員揭示了糖酵解通路的產能關鍵代謝酶PGK1的高表達及其乙酰化修飾在肝癌發生發展中的作用。這為進一步闡明細胞代謝異常在腫瘤發生發展過程中的功能，以及開發以代謝酶為靶標的特異性藥物奠定了基礎。
這一研究成果公布在10月24日的國際學術期刊Hepatology上，領導這一研究的是生物化學與細胞生物學研究所“青年千人計劃”入選者高大明研究員，高大明研究員2001年畢業于山東大學，2012年回國就任中國科學院生物化學與細胞生物學研究所研究員，研究方向為癌癥信號轉導與代謝。
腫瘤細胞處于失控的分裂增殖中，對能量的需求尤為旺盛。但腫瘤細胞產生能量的過程并不主要依賴于經典的線粒體氧化磷酸化。相反，癌癥細胞以及其它的一些處于不斷增殖的細胞，即使是在氧氣充足的情況下也往往選擇糖酵解的途徑來獲得它們所需要的能量，這就是著名的“Warburg Effect ”。
磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）是糖酵解過程中的一個關鍵酶，催化1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，并同時生成ATP，因而在細胞能量代謝中發揮著重要功能。
在這篇文章中，研究人員發現肝癌病人的嚴重程度與其中PGK1蛋白的表達量正相關。敲減pgk1基因后，肝癌細胞株的糖酵解能力下降，產能減少，細胞的增殖受到抑制，成瘤能力減弱。這說明了PGK1蛋白對腫瘤的必需性，提示PGK1可能成為肝癌治療中的一個分子靶標。
研究人員還通過免疫共沉淀-質譜的方法鑒定出了PGK1的關鍵乙酰化修飾位點K323，并發現該位點的乙酰化修飾可以較大程度的增強代謝酶PGK1的活性，促進葡萄糖的吸收，提高代謝效率，進而增強PGK1的促瘤活性。
此外在動物成瘤實驗和臨床樣本的比對中，研究人員發現PGK1-K323位點的乙酰化修飾強弱均與腫瘤的惡性程度正相關。進一步的機制研究揭示該位點乙酰化修飾受到乙酰化酶PCAF和去乙酰化酶SIRT7的雙重調控。
這一研究為進一步闡明細胞代謝異常在腫瘤發生發展過程中的功能，以及開發以代謝酶為靶標的特異性藥物奠定了基礎。
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