華人學者解析腫瘤形成的熱點區

日期：2016-10-18 08:44:39

盡管我們對于“正常細胞如何發展成腫瘤細胞”已經有了深入的理解，但是對于“腫瘤發生的最初步驟”還沒有足夠的了解，在這個過程中一些促腫瘤細胞跳出了正常組織的范圍。

現在，美國佛羅里達州立大學和日本國立遺傳學研究所的研究人員，在華人學者鄧武敏（音譯，Wu-Min Deng）的帶領下，發現了腫瘤啟動以及隨后的上皮細胞生長的熱點區和冷點區，而這些區域在各自的細胞結構上存在著明顯的差異。他們將相關研究結果發表在最近的《PLoS Biology》雜志。延伸閱讀：愛做紅娘的“Cut”基因。

鄧博士的這項研究起始于一個問題：“促進腫瘤形成的組織微環境是什么？”他在一則新聞稿中解釋道，為了研究這個問題，他用果蠅（Drosophila melanogaster）作為研究對象。鄧博士強調說：“果蠅和人類在癌癥形成的基因和途徑方面，有很多共同之處。”

作為上皮組織中腫瘤形成的一個模型系統，鄧博士的研究團隊使用果蠅幼蟲的翅成蟲盤。成蟲盤是幼蟲的扁平囊樣上皮組織，最終在蛹化過程中形成了具有各種外部結構的成蟲表皮，如頭、胸、翅膀和腿。成蟲盤的一側由一層高柱狀上皮組成，這是翅芽盤（disc proper），它為成蟲結構提供了上皮細胞。另一邊是一層稱圍肢膜的鱗狀上皮。總之，這兩個層面將一個內腔封裝在成蟲盤內，具有朝向管腔的上皮細胞的頂面。

以前的研究表明，在多個保守的腫瘤抑癌基因（nTSGs）中的任何一個當中的純合突變——調節著基底端細胞極性和上皮組織中的細胞增殖，可引起上皮組織的破壞，和正在發育的成蟲盤中細胞的過度增殖。

當該研究小組利用RNAi敲除掉翼盤的翅芽盤中的nTSG表達時，他們發現，致瘤性增生只發生在一個特定的區域——稱為背鉸鏈，其中上皮細胞層是折疊的。這表明，成蟲盤的特定區域本質上容易受到腫瘤過度生長的影響，研究人員通過在翼盤中產生小的隨機的nTSG敲除細胞克隆，而證實了這一點。在成蟲盤關節區中，這樣的克隆發展成了清晰可識別的腫瘤，而另一個區域（翼囊）中則沒有一個克隆形成腫瘤。基于這些結果，該團隊將鉸鏈區——其中突變轉化細胞易于形成腫瘤，稱為“腫瘤熱點區”，而翼囊則被稱為“腫瘤冷點區”。

然后，作者檢查了Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT）信號通路在翼盤中的特定激活模式，后者參與了多種人類癌癥和果蠅腫瘤，并已被證明在鉸鏈區是活躍的。通過JAK/STAT的一個報告基因，他們發現，JAK/STAT通路在與腫瘤熱點區域相一致的野生型成蟲盤區域中是活躍的，在背鉸鏈區中是最強的，而在翼囊——腫瘤冷點區中，則沒有活性。

這一結果表明，在翅成蟲盤細胞中的JAK/STAT激活，和nTSG敲除導致的腫瘤發生之間，存在一種密切的相關性。當研究人員抑制nTSG敲除細胞中的JAK/STAT信號轉導時，這阻止了翼盤中的腫瘤生長，而在腫瘤熱點的nTSG敲除細胞中的STAT過度激活，則大大增加了腫瘤的大小。然而，研究人員在僅僅STAT過度活化的正常翼盤細胞克隆中，并未觀察到腫瘤的發生，腫瘤冷點區不能轉換為熱點區，因為STAT在冷點區的nTSG敲除細胞中的過度活化并不會導致腫瘤。因此，雖然JAK/STAT活性是nTSG敲除細胞發生所必需的，但它是不充分的。

腫瘤的熱點區和冷點區之間的一個區別在于，鉸鏈區的柱狀上皮細胞明顯短于翼囊區的細胞。對細胞的結構進行仔細對比發現，與冷點區上皮細胞基底側相比，熱點區上皮細胞的基底側有更強勁的組織膜和細胞外基質，從而表明促腫瘤細胞不能從腫瘤熱點區的基底側剝離出來。

事實上，三維共焦成像表明，在翼囊中經歷細胞凋亡的nTSG敲除細胞，被從上皮細胞的基底側擠壓出來，在鉸鏈區中的相同細胞，在基底側被發現，但沒有從那里擠壓出來。相反，研究人員觀察到，一些幸存的促腫瘤細胞從熱點區頂部分層，然后，這些細胞似乎在頂面分化為腫瘤的腫塊。相反，研究人員在冷點區沒有看到細胞的頂端分層。

因為JAK/STAT活性在背部鉸鏈熱點區最高，果蠅JAK/STAT配體Unpaired是從上皮細胞的頂端表面分泌的，因此，背側鉸鏈熱點區的促腫瘤細胞的頂端分層，可能使其暴露于高水平的JAK/STAT信號，從而使它們能夠生存和增殖。為了檢驗這一假設，該研究小組通過敲除鳥嘌呤核苷酸交換因子RhoGEF2（其誘導腫瘤冷點區域中相同的基底結構），誘導腫瘤冷點區中的細胞頂端分層。從腫瘤冷點區頂側擠壓出來的RhoGEF2/nTSG雙敲除細胞，沒有發展成腫瘤；然而，當STAT活性也被異位激活時，腫瘤就從這些細胞發展而來。

鄧博士和他的小組現在希望弄清：上皮細胞內固有的腫瘤熱點區的相同機制，是否也可能發生在哺乳動物的腫瘤形成過程中。他說：“如果我們知道是什么內在因素導致了腫瘤的形成，我們就可以利用它，并了解更多。我們知道的越多，我們就越能著手治療和預防癌癥。”