復旦長江學者：青蒿衍生物預防肥胖

日期：2016-09-19 08:55:45

隨著屠呦呦先生獲得諾貝爾獎，青蒿素為更多人了解和熟悉（萬鋼：屠呦呦獲諾獎是中國科學家集體榮耀）。近期，來自復旦大學的研究人員證實，青蒿素衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能夠促進白色脂肪褐化，同時增強褐色脂肪的功能而預防肥胖，這項研究以“Letter to the Editor”的形式發表在國際著名學術期刊《Cell Research》。本文通訊作者是復旦大學上海醫學院的湯其群教授和黨永軍教授。

在這篇文章中，作者指出，肥胖及其相關疾病已經成為一種全球性的流行病。肥胖會導致多種慢性疾病，如脂肪肝、2型糖尿病和心血管疾病，甚至會增加某些癌癥的風險。目前，FDA已經批準了五種藥物用于長期體重管理，但是，由于療效溫和和不利的副作用，在獲得令人滿意的臨床結果之前，還有很長的路要走。

目前的抗肥胖藥物主要集中在，通過減少脂肪吸收或抑制食欲來限制能量攝入。目前沒有“使用藥物治療通過提高能源動員而成功治療肥胖”的臨床記錄。通過棕色脂肪組織（BAT）和白色脂肪組織（WAT）褐變而來的米色脂肪組織的產熱作用，近年來正成為一種對抗肥胖的一種新興戰略。生熱作用以熱的形式驅散能量，來提高代謝平衡。這個過程是通過解偶聯蛋白1（UCP1）的激活而實現的。

UCP1對于產熱脂肪細胞（包括棕色和米色脂肪細胞）是獨一無二的，可作為這些細胞的一個形態和功能標記。已有研究報道了一些化合物可激活生熱作用。研究發現，這些化合物對代謝產生了有益的作用，并且增強生熱作用，后來被確定為一種機制。到目前為止，還沒有進行過高通量的篩選來尋找小分子化合物，激活生熱作用用于藥理學應用，例如治療肥胖或其他相關性代謝疾病。

基于這個目的，該研究小組建立了兩種高通量方法。3T3-L1細胞是一種定性清楚的前脂肪細胞系，能分化成典型的白色脂肪細胞。在3T3-L1細胞的分化過程中，UCP1的表達幾乎檢測不到。因此，該研究小組推斷，UCP1在3T3-L1細胞中的表達，可作為白色脂肪褐變的一個讀數，這一系統可用來確定引起生熱作用的化合物。研究人員將3T3-L1細胞接種到96孔板，然后在標準分化條件下（存在或缺乏各種化合物），發展成為成熟脂肪細胞。油紅O染色被用來消除對脂肪生成有害的化合物。不影響脂質積累的化合物，進行一步式PCR，以檢測褐變相關基因的表達，包括UCP1。

總的來說，研究人員篩選了3000個化合物，并鑒定出了一個候選化合物青蒿素甲醚（ATM）。暴露于ATM的3T3-L1細胞體積更小，并包含多個小脂滴，這是產熱脂肪細胞的典型特征。一步式qPCR顯示，在ATM處理后，褐變相關基因（如PRDM16、PGC1a和UCP1）的相對mRNA水平有所升高。研究人員在C3H10T1/2細胞（是一種間充質干細胞系，可被誘導成經歷脂肪形成的發展）中繼續確證了ATM的褐變影響。

ATM處理的C3H10T1/2細胞表現出產熱脂肪細胞的典型形態：體積更小，包含多室的脂滴。褐變相關基因（如UCP1、PGC1α和PRDM16）以及線粒體基因Cyto C的表達水平，以劑量依賴性的方式被ATM上調。此外，在ATM處理的C3H10T1/2細胞中，研究人員觀察到了廣泛的線粒體生物合成。

為了進一步驗證ATM的褐變效應，研究人員從雄性C57BL6/J小鼠的腹股溝脂肪組織中分離出了包含初級脂肪前體細胞的基質血管組分（SVFs）。暴露于ATM的SVFs發育成為褐色樣的脂肪細胞，特征是多室脂滴和褐變相關基因的表達增強。總而言之，這項研究指出，在白色脂肪細胞的分化過程中，ATM可誘導褐變。相反，在先前確定的生熱作用活化化合物中，白藜蘆醇和雙水楊酯可增強BAT的功能，而小檗堿主要促進成熟棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞中的生熱作用。

該研究小組還探討了ATM誘導的褐變的機制。與以前的研究結果一致， p38 MAPK/ATF2軸對于生熱作用是不可或缺的，Akt/mTOR通路在褐變過程中去活化，在ATM或DHA誘導的C3H10T1/2 細胞褐變過程中，p38 MAPK/ATF2軸被激活，Akt/mTOR通路去活化。這表明，在脂肪形成過程中，青蒿素衍生物可能通過調節著兩個通路，誘導褐變，而預防肥胖。青蒿素衍生物的分子靶標還有待于進一步表征。

總之，該研究小組提出，青蒿素衍生物可在嚙齒類動物模型中預防肥胖，并改善與肥胖相關的代謝性疾病。在體外，當存在青蒿素衍生物的時候，脂肪前體細胞或間充質干細胞在脂肪細胞分化過程中獲得了褐變特征；在體內，這些衍生物在WAT中誘導褐變，并在BAT中促進生熱作用。青蒿素是古老中藥的一筆寶藏，幾十年來它為數以百萬計的瘧疾患者帶來了益處。研究人員謹慎而又樂觀的估計，這種化合物及其衍生物在未來將有益于更多的人。