Nature遺傳學：四鏈DNA是一種新調控？
日期：2016-09-13 09:13:43
DNA通常是螺旋梯一樣的雙螺旋，這種結構是最具代表性的生物學圖標之一。實際上DNA還有一種獨特的形態，那就是纏結在一起的四鏈體結構。在體外實驗中，富含鳥嘌呤的DNA鏈很容易形成四鏈體。人們發現，這種四鏈體結構的確也存在于人類活細胞，可能具有重要的生物學功能。
2013年劍橋大學的研究團隊在Nature Chemistry雜志上發表文章，通過有力證據首次證明G四鏈體結構的確存在于人體活細胞中。研究人員設計了一種特殊抗體，該抗體能夠特異性的結合G四鏈體結構，但不能與雙鏈DNA螺旋結合。他們將這種抗體與人類細胞在體外共同孵育，發現抗體結合在染色體上的多個不同位點。
現在這個團隊又取得了新的突破。他們在Nature Genetics雜志上發表文章指出，G四鏈體往往位于基因（尤其是癌基因）的調控區域，可能在基因的啟動和關閉中起重要作用。這些信息為癌癥的診斷和治療帶來了新啟示，有助于開發靶向性的新療法。
“G四鏈體過去經常與癌癥聯系在一起，但這些關聯大多是假設性的，”文章資深作者Shankar Balasubramanian教授說。“但我們發現，非癌細胞的G四鏈體也和基因的開關有關。”
研究人員對癌變前的人類細胞系進行研究，檢測到了差不多一萬個G四鏈體。研究顯示，G四鏈體主要位于調控基因開關的DNA區域，特別是與癌癥有關的基因。“我們觀察到，G四鏈體的存在與相關基因的產出是相對應的，”Balasubramanian指出。這說明G四鏈體可能起到了類似表觀遺傳學修飾的作用，表觀遺傳學修飾可以在不改變DNA序列的情況下調控基因的活性。
這項研究還表明，G四鏈體有望成為癌癥診療的新分子靶標。“我們一直想知道為何癌細胞對靶標G四鏈體的小分子更為敏感，”Balasubramanian說。“現在看來，癌變前的細胞（或癌細胞）具有更多的G四鏈體，可能因此對這類干預特別敏感。”
“G四鏈體位于轉錄因子控制細胞命運和功能的基因組區域，”文章第一作者Dr Robert Hänsel-Hertsch表示。“它們可能調控了基因組信息的編碼和解讀。這些發現將改變我們對整個過程的認識。”
人們普遍認為G四鏈體參與了基礎的生理和病理過程。中國科學院動物研究所的科學家們經過深入研究發現了一種獨特的G四鏈體。這種G四鏈體具有一個鳥嘌呤空位（G-vacancy）。鳥嘌呤衍生物（比如生理濃度的GTP）將鳥嘌呤填入這個空位，可以實現顯著的結構穩定性。
為了揭開四鏈DNA的神秘面紗，倫敦帝國理工學院的研究人員開發了能夠在活細胞中檢測G四鏈體的熒光分子。他們在體外培養的人骨癌細胞中進行研究，用顯微鏡實時觀察了熒光分子與四鏈DNA的相互作用。研究顯示，這種熒光分子可以區別雙螺旋DNA和四鏈DNA，因為它結合四鏈體時發光時間更長。
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