Cell揭示重要癌癥轉移機制
日期：2016-08-26 09:18:05
肺臟是許多癌癥一個常見的轉移部位。現在研究人員在小鼠中確定了，在肺臟中抗癌免疫反應受到抑制的機制。這一機制與氧氣抑制T細胞的抗癌活性有關。采用遺傳方法或藥物來抑制免疫細胞的氧感應能力可以阻止肺轉移。
這項研究是由美國國家癌癥研究所(NCI)癌癥研究中心的Nicholas Restifo博士，與NCI及國家過敏與傳染病研究所的同事們共同完成。研究結果發布在8月25日的《細胞》（Cell）雜志上。
轉移是大多數癌癥死亡的原因。長期以來人們都猜測，癌癥轉移過程要求擴散癌細胞與細胞環境之間的合作。一個關鍵的環境組件就是局部的免疫系統，它可以發揮作用擊退入侵癌細胞。
研究人員發現T細胞包含一組氧感應蛋白，它們發揮作用限制了肺臟中的炎癥。這項新研究表明，氧氣也抑制了T細胞的抗癌活性，由此使得擴散至肺臟的癌細胞能夠躲避免疫攻擊，建立轉移灶。
俄亥俄州立大學醫學院的David Clever 博士說：“由于肺臟是癌癥最常擴散的部位之一，我們推測有可能存在一些獨特的免疫過程有助于腫瘤細胞在肺臟中建立自身的能力。由于氧氣是肺臟中一個普遍的局部環境因子，我們想研究在肺臟中氧氣對調控免疫所起的作用。”
研究小組發現，稱作為脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase domain ，PHD）的氧感應蛋白，在T細胞內發揮作用阻止了對頻繁進入肺臟的無害粒子產生過于強烈的免疫反應。這一保護機制也使得循環癌細胞能夠在肺臟中找到立腳點。具體說來，研究人員發現PHD蛋白促進了調控T細胞發育，這類T細胞可以抑制免疫系統其它組件的活性。他們還發現PHD蛋白限制了炎癥T細胞發育，抑制了它們生成一些癌癥殺傷分子的能力。
為了測試PHD蛋白是否在肺臟中促進了腫瘤細胞生長，研究人員利用了T細胞缺失PHD蛋白的一種“基因敲除”小鼠品系。給這些PHD基因敲除小鼠以及未被改變的正常小鼠注入黑色素瘤細胞。令人驚訝地是，盡管正常小鼠肺臟中顯示大量的癌性黑色素瘤細胞， T細胞缺失PHD蛋白的小鼠肺臟中幾乎沒有黑色露的跡象。
鑒于他們發現PHD蛋白抑制了肺臟中的炎癥免疫反應，研究人員想知道抑制PHD是否可以提高過繼細胞轉移的療效——這種免疫療法利用了患者自身T細胞識別和攻擊癌癥的能力。在過繼細胞轉移中，研究人員從患者腫瘤組織中提取出T細胞，在實驗室將它們擴增到極大的數量，隨后與一種T細胞生長因子一起通過靜脈注入患者體內，希望這些細胞將返回癌癥部位并消除它。
在這些實驗中，研究小組在存在一種叫做dimethyloxaloylglycine (DMOG)的藥物的情況下擴增了抗腫瘤T細胞，DMOG可阻斷PHD蛋白的活性。在實驗室中，藥物處理提高了T細胞的殺癌性能，當給予已建立轉移癌的小鼠時，藥物處理的這些T細胞比未經處理的T細胞更好地消除了癌癥。其他的研究也曾發現DMOG處理可提高人類T細胞的殺癌性能。Restifo小組正在研究將這些結果應用到一些人類過繼細胞轉移免疫治療臨床試驗中。
Restifo 說：“過繼細胞轉移免疫治療為操控從患者體內提取的自身T細胞提供了一個獨特的機會。盡管我們的研究結果是在小鼠中獲得，我們渴望能夠測試采用藥物、遺傳學方法來破壞T細胞中的氧感應機器或調控環境氧氣，是否將提高人體中T細胞介導的免疫療法對癌癥的療效。”
如果在身體其他部位形成轉移灶，許多癌癥會成為致命的危險。這樣的繼發性腫瘤形成于個別細胞脫離主要腫瘤，通過血流移動到身體的遠端部位時。為此，它們必須穿過小血管的血管壁。來自馬克思普朗克心肺研究所和法蘭克福歌德大學的科學家們證實，腫瘤細胞殺死了血管壁中的一些特定細胞。這使得它們能夠離開血管建立轉移灶，一種叫做DR6的分子促進了這一過程。這項研究發布在2016年8月3日的Nature雜志上。
在腫瘤轉移過程中，微環境對于轉移的腫瘤細胞的存活與增殖都是必需的。已有研究表明腫瘤細胞的轉移具有器官特異性，說明特定的器官可能具有更適合腫瘤細胞轉移的環境。研究腫瘤的分子環境有助于找出一些可以阻止腫瘤細胞轉移的新靶點。第二軍醫大學、中國醫學科學院的研究人員證實，腫瘤外泌體RNAs通過激活肺泡上皮TLR3招募中性粒細胞促進了肺轉移前微環境形成。這一研究發現發布在2016年8月8日的Cancer Cell雜志上
近期的一些研究工作已開始在編寫正常細胞與癌細胞之間的染色質狀態改變，以確定幾種癌細胞系的染色質景觀。驅動侵襲、轉移、散播和定居的基因表達程序發生廣泛的改變，或許是一些轉移相關表型改變的必要條件。來自斯坦福大學醫學院的研究人員揭示出，Nfib通過廣泛提高染色質的可接近性促進了癌癥轉移。這一研究發現發布在2016年6月30日的Cell雜志上。
