Nature：神秘lncRNA讓免疫無過無不及

日期：2016-08-26 09:17:46

根據賓夕法尼亞大學Perelman醫學院病理學和實驗醫學助理教授Jorge Henao-Mejia博士領導的一項研究，稱作長鏈非編碼(lncRNAs)的特殊RNA分子是維持免疫健康的關鍵控制因子。這一研究發現為以一組白細胞異常壽命為特征的一些炎癥性疾病提供了一個潛在藥物靶點。研究論文發布在《自然》（Nature）雜志上。

2013年，當Henao-Mejia還在當前研究共同作者、耶魯大學Richard Flavell的實驗室做博士后研究員時，發現了稱作Morrbid的一種lncRNA的編碼基因。在2014年于Perelman醫學院建立自己的實驗室后，Henao-Mejia和他的學生們領導這一研究小組最終鑒別出了表達Morrbid的免疫細胞，并闡明了Morrbid的作用以及它調控免疫細胞壽命的機制。

長鏈非編碼RNAs是由一些基因轉錄生成，在細胞中通常含量豐富，但它們不編碼蛋白質。人類基因組包含大約2萬個蛋白質編碼基因，占據基因組不到2%，而70%的人類基因組積極地生成了大約1萬種lncRNAs，其中大多數lncRNAs的功能未知。

研究小組發現Morrbid控制了循環骨髓細胞的壽命，這些細胞對于維持抗感染與炎癥之間的適當平衡至關重要。Morrbid編碼基因在包括小鼠和人類在內的不同物種間非常保守，為某些免疫細胞——中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞所特有。

這些細胞類型構成了70%的循環白細胞，但它們能非常強有力地做出反應，有時甚至強烈到可以對周圍健康的組織造成損傷。那么身體是如何控制這一最初過分狂熱的看門狗反應的呢？身體如何知道何時告知細胞退卻？其機制為何？

Henao-Mejia說：“這些細胞極其短壽——不到一天，它們的壽命受到嚴格地調控以滿足生物體的需求。如果我們了解了它們的壽命受到嚴格調控的分子機制，當這種控制出錯或升級，當有需要時，或許我們可以糾正它。”

Morrbid通過控制鄰近基因Bim的表達調控了細胞的壽命。Bim可響應細胞外周圍環境中豐富的促生存細胞因子和代謝物控制程序性細胞死亡。Morrbid實際上壓倒了阻止免疫細胞過早死亡的一個信號機制。

通過刪除小鼠的Morrbid，研究小組促使大幅度減少了正常表達Morrbid的免疫細胞頻率。因此，小鼠對抗感染的能力降低，但獲得了對炎癥的抵抗力。

在嗜酸性粒細胞增多癥（hypereosinophilic syndrome）患者中，人類版本的基因MORRBID表達受損，一些免疫細胞的壽命不受限制，會導致炎癥和器官受損。Henao-Mejia說：“知道了這一點，Morrbid或許是這一少見病一個極好的藥物靶點，甚至可能對哮喘、炎性腸病、肥胖或癌癥一類的慢性疾病具有潛在的作用，所有這些疾病都對應它們的癥狀具有一個錯誤的炎癥元件。在不久的將來，我們希望集中精力開發出一些策略來調節人類細胞中的MORRBID功能，作為對抗炎癥疾病的一種有效治療工具。”

炎癥小體是在細胞感染或壓力情況下激活的分子平臺，其能夠觸動激活半胱氨酸蛋白酶caspase-1，導致促炎癥細胞因子IL-1β和IL-18成熟與分泌。來自中山大學、休斯頓衛理公會醫院研究所等機構的研究人員證實，TRIM11通過p62依賴性的選擇性自噬降解AIM2抑制了AIM2炎癥小體。這一研究發現發布在2016年8月4日的《Cell Reports》雜志上。

麻省大學醫學院的一個科學家小組發現了，負責調控天然免疫的一種長鏈非編碼RNA：lincRNA-EPS。這項研究發布在2016年6月的Cell雜志上。在巨噬細胞中大量表達的lincRNA-EPS，將觸發炎癥的一些基因維持在關閉狀態直至遭遇到病原體。這一研究發現指出了lincRNAs在免疫系統中從前未知的一種作用，有可能促成對失控性免疫反應引起的一些炎癥疾病，如紅斑狼瘡或炎癥性腸病的新認識。

急性炎癥是對組織損傷或感染做出的一種生理反應，其具有自限性，通常對宿主有益；然而，不受控制的炎癥高度有害，是許多廣泛發生的疾病如動脈粥樣硬化、肥胖癥和癌癥的基礎。來自第三軍醫大學的研究人員證實，吞噬細胞呼吸爆發激活了巨噬細胞促紅細胞生成素（erythropoietin）信號，促進了急性炎癥消退。這一研究發現發布在2016年7月11日的Nature Communications雜志上。