Cell Stem Cell：iPS細胞進入臨床的重要一步

日期：2016-08-25 09:57:54

斯坦福大學醫學院的研究人員最近證實，源自誘導多能干細胞的心肌細胞能忠實反映供體原始心臟組織中關鍵基因的表達模式。這些細胞可以作為患者的替身，幫助醫生們判斷治療藥物的副作用。這項重要的研究成果于八月十八日發表在Cell Stem Cell雜志上。

干細胞能夠分化成為機體內任何類型的細胞，既是研究人體早期發育的理想工具，也是細胞治療的寶貴資源。胚胎干細胞很適合臨床使用，但獲得這些細胞會破壞胚胎，有很大的倫理爭議。

2006年日本科學家山中伸彌開發了一個變通方案，用逆轉錄病毒將四個轉錄因子（OSKM）引入特化的成體細胞，再將其重編程為誘導多能干細胞（iPSC）。這些細胞在實驗室中表現出與胚胎干細胞相當的能力，又避開了胚胎干細胞的倫理問題，在疾病模擬、藥物篩選和細胞治療中有著巨大的應用前景，被人們視為細胞療法的新希望。山中伸彌也因為iPS技術贏得了2012年的諾貝爾生理/醫學獎。

斯坦福大學的這項研究表明，源自iPS的心肌細胞的確可以用來測試藥物對患者心臟的毒性。“在臨床試驗中大約30%的藥物因為安全問題被淘汰，”文章的資深作者，斯坦福大學的Joseph Wu教授說。“源自iPS的心肌細胞能預測患者心臟對藥物的應答，鑒別那些應當避開特定藥物的患者。”

皮膚和血液樣本都是很容易獲得的，用這些東西制造iPS細胞是個性化醫療的一場革命。iPS細胞可以分化成多種類型的人體組織。不過，人們并不確定iPS重編程以及隨后的分化程序是否會影響基因表達模式。

Joseph Wu及其同事用七名志愿者的iPS細胞制造心肌細胞，這些志愿者均沒有心臟病遺傳易感性。他們通過RNA測序比較了心肌細胞的基因表達模式，還在心肌細胞中測試了治療二型糖尿病的羅格列酮（rosiglitazone）和器官移植所用的免疫抑制劑他克莫司（tacrolimus）。這兩種藥物會損害有些人的心臟，但人們一直無法判斷哪些患者會受到影響。

研究人員發現，對于同一個體不同批次的iPS細胞而言，心肌細胞的基因表達模式有很好的對應關系。但“不同個體之間有顯著的基因表達差異，尤其是涉及代謝和壓力應答的基因。實際上，有一個人的關鍵代謝通路出現了很異常的基因表達，” 文章第一作者Elena Matsa博士說。

一個不尋常的應答

這名志愿者的心肌細胞對羅格列酮的應答明顯不同于其他人。羅格列酮已經退出了歐洲市場，在美國也受到了嚴格的限制。“這些細胞的活性氧產量不正常，在遇到羅格列酮的時候無法再生線粒體和收縮力也大大減弱，”Matsa說。

雖然沒有找到造成這個問題的基因突變，但研究人員已經確定了與此有關的一個代謝通路。他們通過基因組編輯技術校正了這個細胞缺陷，使患者的心肌細胞恢復正常功能。為了比較來自iPS的心肌細胞與供體的天然心臟組織，研究人員還對三名經歷了心臟活檢或心臟移植的人進行了研究。研究顯示，這兩種細胞的基因表達模式在許多重要的方面保持一致，特別是與心臟功能有關的關鍵代謝通路。

近年來，iPS重編程已經成為了比較成熟的技術。不過，這一技術的具體機制和臨床應用還存在不少爭議。舉例來說，越來越多的研究者們相信，源自不同組織的多能干細胞對自己身世有一種“表觀遺傳學記憶”，這種記憶會顯著影響誘導多能細胞（iPSC）的分化。不過Stem Cell Reports雜志上發表的一項最新研究對此提出了挑戰。這項研究表明，來源于不同組織的iPSC對重編程同樣敏感。

iPS的安全問題也同樣備受關注。iPSC分化而成的細胞到底會不會引起人體的免疫排斥呢？為了明確自體hiPSC（人類iPSC）的免疫原性，徐洋教授領導研究團隊構建了一個更有力的研究模型。他們在小鼠體內建立了功能性的人類免疫系統，并在這種人源化小鼠模型（Hu-mice）中分析了自體hiPSC衍生細胞的免疫原性。

2014年，日本理化所（RIKEN）發育生物學中心的眼科學家高橋雅代(Masayo Takahashi)成為了將iPSC衍生組織植入到人體的第一人。研究人員利用iPS細胞培育出了視網膜色素上皮細胞層，并將其移植到一名70多歲的老年黃斑變性女患者的右眼中。這是世界首例利用iPS細胞完成的移植手術。