Nature驚人發現：癌細胞會“變身術”
日期：2016-08-25 09:56:12
由麻省總醫院(MGH)的研究人員領導的一項研究揭示出了，腫瘤自發性改變一些分子特征導致腫瘤由混合細胞群組成，要求采用幾種藥物進行治療的機制。在發表于9月1日《自然》（Nature）雜志上的研究論文中，該研究小組描述稱發現HER2陽性和HER2陰性循環腫瘤細胞(CTCs)混合存在于最初確診為雌激素(ER)陽性/ HER2陰性乳腺癌，后來形成轉移性癌的患者的血液樣本中。
論文的共同資深作者、麻省總醫院癌癥中心的Shyamala Maheswaran博士說：“我們不僅觀察到罹患ER陽性/HER2陰性乳腺腫瘤的患者獲得了HER2陽性，我們還發現這一腫瘤細胞群能夠自發地在HER2陽性和HER2陰性狀態之間擺動，促進了腫瘤進展和耐藥。我們還在小鼠模型中證實了對于罹患這些難治腫瘤的患者可能最有用的治療類型。”
近年來腫瘤的分子異質性成為了癌癥治療中的一個干擾因素，要求采用多種藥物特異性靶向驅動腫瘤生長的所有不同的細胞群。當前的研究旨在進一步調查存在于個體患者腫瘤中的HER2表達差異，以及它們對腫瘤生長和治療的影響。利用麻省總醫院醫學工程中心開發出來的，從血液樣本中分離CTCs的微流體設備——CTC-iChip，研究人員在針對ER陽性/ HER2陰性乳腺癌進行治療后形成轉移灶的18名患者其中16人的樣本中，發現了HER2陽性和HER2陰性CTCs。
研究人員從罹患ER陽性/ HER2陰性乳腺癌的患者處分離出CTCs，將其放在培養基中培養，它們也顯示出一種相似的HER2表達模式：一些腫瘤細胞表達HER2，而另一些則不表達HER2。更仔細地檢測這些HER2陽性腫瘤細胞顯示幾種生長信號通路中的一些蛋白表達升高，但HER2表達水平卻沒有像在HER2擴增原發性腫瘤中看到的那么高。
這些HER2陽性CTCs并不比HER2陰性CTCs對HER2抑制藥物治療要敏感，但組合HER2抑制劑和IGFR1抑制劑則對HER2陽性CTCs有毒性作用。相比之下，HER2陰性CTCs的Notch發育信號通路和DNA損傷響應信號通路中一些蛋白表達升高。研究人員發現HER2陽性CTCs更快速地增殖并對標準化療藥物治療產生反應，而HER2陰性CTCs對化療藥物更加耐藥，但對已知抑制Notch信號的γ-分泌酶抑制劑敏感，反映了這些差異。
將HER2陽性或HER2陰性乳腺腫瘤細胞注入到小鼠乳腺組織中，會導致形成具有兩類細胞的腫瘤。采用化療藥物紫杉醇（paclitaxel）治療HER2陽性細胞占主導地位的腫瘤會導致腫瘤快速縮小，隨后重新出現更多數量的HER2陰性細胞，而用紫杉醇治療具有更多HER2陰性細胞的腫瘤則沒有任何效果。組合紫杉醇和一種γ-分泌酶抑制劑來治療由HER2陽性和HER2陰性腫瘤細胞混合物啟動腫瘤生長的小鼠，顯著地延遲了腫瘤復發，表明一種組合治療策略對消除這樣的混合腫瘤細胞群的潛在治療作用。
“這兩個腫瘤細胞群能夠來回轉換，突顯了采用一些可以同時靶向兩個細胞群的藥物來治療腫瘤的重要性。現在我們需要調查對這種轉換負責的機制，”Maheswaran說。
一項實驗室研究揭示出了帶有突變BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌，繞過重建DNA損傷修復的需求，獲得耐藥性的一個完全意外的過程。美國國家癌癥研究所(NCI)的Andre Nussenzweig博士，Shyam Sharan博士及同事們將他們的研究結果發布在2016年7月21日的Nature雜志上。
在乳腺癌研究的一個新范式中，醫生們正在快速跟進有前景的實驗性藥物，用以進一步的研究，同時立即放棄不起作用的藥物和藥物組合。這些研究以兩篇論文的形式發布在2016年7月7日的《New England Journal of Medicine》，作者是芝加哥洛約拉大學醫學院腫瘤學家Kathy S. Albain。這兩項研究發現，在患有特殊亞型乳腺癌的患者中，與單獨使用標準化療相比，在手術前使用藥物來那替尼和藥物組合——veliparib+ carboplatin，能夠更有效地根除腫瘤。
來自哈佛醫學院Dana-Farber癌癥研究所與Brigham婦女醫院、斯克里普斯研究所等機構的研究人員證實，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌誘導HIF促進了癌變。這一研究發現發布在2016年6月30日的Cell雜志上。
