Nature揭示癌癥轉(zhuǎn)移新機(jī)制

日期：2016-08-12 09:10:23

如果在身體其他部位形成轉(zhuǎn)移灶，許多癌癥會成為致命的危險。這樣的繼發(fā)性腫瘤形成于個別細(xì)胞脫離主要腫瘤，通過血流移動到身體的遠(yuǎn)端部位時。為此，它們必須穿過小血管的血管壁。來自馬克思普朗克心肺研究所和法蘭克福歌德大學(xué)的科學(xué)家們現(xiàn)在證實，腫瘤細(xì)胞殺死了血管壁中的一些特定細(xì)胞。這使得它們能夠離開血管建立轉(zhuǎn)移灶，一種叫做DR6的分子促進(jìn)了這一過程。這項研究發(fā)布在8月3日的《自然》（Nature）雜志上。

癌癥死亡最常見的病因不是原發(fā)腫瘤本身，而是隨后形成的轉(zhuǎn)移灶。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過血液擴(kuò)散。為此，個別腫瘤細(xì)胞必須進(jìn)入血管中，在遠(yuǎn)端部位再次離開血流。

與科隆大學(xué)和海德堡大學(xué)的科學(xué)家們一起，由馬克思普朗克心肺研究所藥理學(xué)系主任、法蘭克福歌德大學(xué)教授Stefan Offermanns領(lǐng)導(dǎo)的這一研究小組，現(xiàn)在成功地闡明了這一潛在的機(jī)制。研究人員采用細(xì)胞培養(yǎng)物開展研究，首次觀察到了個別腫瘤細(xì)胞是如何殺死血管壁中的一些特定細(xì)胞——內(nèi)皮細(xì)胞的。這一稱作為壞死性凋亡（necroptosis）的過程使得實驗室中的癌細(xì)胞能夠越過內(nèi)皮細(xì)胞層。“我們隨后在一些小鼠研究中證實相同的過程發(fā)生于活的生物體內(nèi)，”研究的第一作者Boris Strilic說。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)出了讓自身死亡的信號：這些血管壁細(xì)胞表面上有一種叫做死亡受體6(DR6)的受體分子。“當(dāng)癌細(xì)胞與它接觸時，細(xì)胞表面一種叫做APP的蛋白激活了DR6。這標(biāo)志著癌細(xì)胞開始對血管壁發(fā)動攻擊，以血管壁細(xì)胞壞死性凋亡告終，”Strilic解釋說。

細(xì)胞膜中的死亡受體

研究人員隨后證實在DR6喪失功能的轉(zhuǎn)基因動物中較少內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡，轉(zhuǎn)移灶減少。“這一效應(yīng)也存在于阻斷DR6或癌細(xì)胞蛋白APP之后，由此證實了我們以往的觀察結(jié)果，”Strilic說。

當(dāng)前仍不完全清楚癌細(xì)胞是否直接遷移通過了血管壁中的這一缺口，還是產(chǎn)生了間接的影響。“我們有證據(jù)表明，當(dāng)血管壁細(xì)胞死亡時有更多的分子釋放出來，它們使得周圍區(qū)域更加容易穿過癌細(xì)胞，”Offermanns說。

“這一機(jī)制可能是采用一些療法來阻止轉(zhuǎn)移灶形成的一個有前景的起點，”Offermanns說。但首先必須確定阻斷DR6是否會觸發(fā)不良副作用。還必須確定這些觀察發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)移到人類身上的程度。

壞死性凋亡，又稱程序性壞死，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種由死亡受體介導(dǎo)的caspases非依賴性細(xì)胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情況下發(fā)生，具有壞死細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征。來自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員證實，在肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中RIPK1通過促進(jìn)炎癥及壞死性凋亡介導(dǎo)了軸突退行性病變。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年8月5日的Science雜志上。

根據(jù)發(fā)表在2016年4月Nature雜志上的一項研究，最具侵襲性的胰腺癌是在鄰近腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷一種特殊“程序性細(xì)胞死亡”形式的情況下旺盛生長的。通過研究胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)小鼠模型，來自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心和Laura與Isaac Perlmutter癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種程序性細(xì)胞死亡形式：壞死性凋亡事實上誘導(dǎo)生成小蛋白CXCL1，驅(qū)動了PDAC腫瘤細(xì)胞生長。