解放軍總醫院解析宮頸癌miRNA

日期：2016-08-11 09:04:46

中國解放軍總醫院（301醫院）韓衛東教授和來自美國凱斯西儲大學的研究人員，在國際癌癥研究領域著名期刊《Clinical Cancer Research》發表題為“Genetic and methylation-induced loss of miR-181a2/181b2 within chr9q33.3 facilitate tumor growth of cervical cancer through PIK3R3/Akt/FoxO signaling pathway”的研究論文。這項研究探討了miR-181a2/181b2在宮頸癌中所發揮的抑癌作用，并為宮頸癌的治療指出了新的途徑。

宮頸癌是全球女性癌癥死亡的第四大原因，在中國每年有近150000例新診斷的病例。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的主要環境危險因素，其不同預后結果表明，重要的遺傳危險因素參與了宮頸癌的進展。對受感染的278對同胞的全基因組掃描，已將chr9q31-33區確定為宮頸癌的易感基因位點，而這個區域的腫瘤抑制作用已在多種人類癌癥中得以證明。

值得注意的是，有研究在15-30%的宮頸癌中發現了LOH（雜合性丟失）。雖然在這一區域檢測到了幾個候選的免疫相關或是腫瘤抑制基因，如DEC1、ENG和TSCOT，但是，這個區域與人類腫瘤之間的分子聯系，仍沒有得到充分的理解。這個區域在癌癥的分子發病機理中的作用，似乎可能有一種替代機制。

雖然曾經被認為是轉錄“噪音”，轉錄后調節因子microRNAs（miRNAs）目前被公認為在宮頸癌的發病機制中有重要作用，如miR-21，133B，138等。特別感興趣的是，因為超過50%的miRNA位于脆性位點和癌癥相關的染色體異常區域，因此，中斷點相關的miRNA可能有助于我們深入考慮脆性位點在癌癥發展中的因果作用。例如，Chr19q13.4異常可能導致C19MC簇的miRNAs的表達，這可能與甲狀腺腺瘤發生有因果關系。闡明“伴隨著chr9q31-33區域缺失而出現的miRNA干擾，是否可以解釋宮頸癌的關鍵分子致病機制”，是非常重要的。

miR-181a-2（miR -181a2）和miR -181b-2（miR -181b2）位于缺失的chr9q31-33區域，屬于miR-181家族。四個高度保守的成熟miRNA成員——miR-181a、18b、181c和181d，分別來自位于三條不同染色體上的六個前體細胞：miR-181a-1和miR -181b-1在染色體1p32.1上，miR-181a-2和miR-181b-2位于染色體9q33.3上，miR-181c和miR-181d位于染色體19p13.12上。最近新興的數據表明，miR-181家族在一些腫瘤中是解除控制的，并在癌癥進展中扮演著重要的角色。

在本研究中，研究人員發現，由于基因組位點的LOH和啟動子甲基化，miR-181a2/181b2在chr9q33中的表達明顯減少。研究人員進一步表征了miR-181a2/181b2在體內外的腫瘤抑制作用，并證實miR-181a2/181b2損耗和宮頸癌的不良預后之間有著一定的相關性。重要的是，miR-181a2/181b2通過其靶標P55γ和隨后的PI3K/AKT信號調解，發揮其抑制腫瘤的作用，從而指出了其在宮頸癌治療中的潛在應用。