Nature揭示免疫沉默新機制

日期：2016-06-30 09:24:12

病毒必須避開宿主的免疫系統(tǒng)才能建立成功的感染，現(xiàn)在科學家們發(fā)現(xiàn)了病毒利用來挫敗宿主防御的另一種工具。來自費城兒童醫(yī)院(CHOP)和賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院的研究人員，證實病毒利用一種新機制關閉了觸發(fā)免疫反應的警報信號。這一研究發(fā)現(xiàn)可能為未來開發(fā)出一些工具控制嚴重感染、癌癥和其他疾病中有害的炎癥打開了大門。相關論文發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

該研究的領導者、費城兒童醫(yī)院病毒學家Matthew D. Weitzman博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了充分研究的病毒中一種經(jīng)典蛋白的新特性。”

Weitzman的研究小組將焦點放在了病毒感染如何表現(xiàn)兩種基因組，即病毒DNA與宿主DNA之間的斗爭上。當一種病毒將它的DNA傳遞到細胞核中，一些細胞蛋白識別出入侵者，會向宿主免疫反應發(fā)出警報。病毒會抵制這些宿主反應，以各種方式劫持宿主的細胞機器，破壞免疫防御，使得病毒感染擴散。

在當前的研究中，研究人員揭示出了一種新機制：一種病毒蛋白捕獲細胞核內一種重要的信號分子，阻止了它向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。

與費城兒童醫(yī)院和Perelman醫(yī)學院跨越多個學科的研究人員合作，Weitzman和同事們調查了由腺病毒生成的一種小蛋白：蛋白VII。腺病毒是一種常見人類病毒，可以感染許多細胞類型，包括肺、胃腸道和眼中的細胞，長期以來人們研究它以了解一些細胞過程并揭示出關鍵的調控因子。

與組蛋白將細胞的DNA壓縮到染色體中的方式相似，腺病毒利用了蛋白VII將它的基因組壓縮在病毒粒子內。由于蛋白VII類似于組蛋白，研究小組測試了蛋白VII是否能夠通過模擬組蛋白及破壞染色體結構來操控細胞染色質。在細胞培養(yǎng)物、實驗室人類肺組織及小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)蛋白VII改變了細胞染色質。

為了進一步探討蛋白VII在病毒和宿主DNA中意外的雙重作用，研究小組調查了病毒改變細胞染色質構成的機制。他們發(fā)現(xiàn)當存在蛋白VII時，另一些蛋白，尤其是HMGB1，更加高水平地與細胞染色質結合。HMGB1是一種“警報素”，這一危險信號通常在損傷或感染過程中穿越細胞釋放到胞外激活炎癥反應。蛋白VII關閉了這一警報：當?shù)鞍?/span>VII結合到宿主細胞的染色質上，它會捕獲細胞核中的HMGB1，由此阻止它釋放，并抑制招募免疫細胞。

Weitzman研究小組在繼續(xù)研究這一免疫逃避新機制，以確定它是否被病毒廣泛地利用。論文的第一作者、Weitzman實驗室博士后Daphne C. Avgousti說：“我們將調查其他的病毒蛋白以確定它們是否以相似的方式發(fā)揮作用，對免疫系統(tǒng)隱藏了警報信號。”她補充說，對于這些特定的病毒蛋白如何在人類肺部感染和炎癥中發(fā)揮功能仍有許多有待了解。

Weitzman說：“我們了解了這一病毒逃避免疫系統(tǒng)的一種新途徑，這一新認識提出了一種探索這一過程，以更好地控制免疫反應讓患者受益。如果我們可以更好地控制嚴重反應如敗血癥或特異癌癥疾病進程中的炎癥，我們就可能擁有了可供臨床使用的潛在新工具。”由于基因療法也是因免疫反應遭受挫敗，這表明了在另一種情況下可以利用蛋白VII抑制免疫反應來讓患者受益。

病毒與宿主間存在一場持久的拉鋸戰(zhàn)，如果病毒在宿主體內可蓬勃壯大病毒隊伍而不殺死宿主，那么病毒就取得了嚴格意義上的勝利。加州理工學院的生物學家Pamela Bjorkman和 Zhiru Yang發(fā)現(xiàn)了病毒與人體保持共生的機制，它們隨著時間的推移不斷進化進而躲避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。他們研究結果發(fā)表在PNAS雜志上。

美國約翰霍普金斯大學布隆博格公共衛(wèi)生學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，最流行的致病真菌可以通過一種新的途徑，抵抗免疫系統(tǒng)的攻擊。相關研究結果發(fā)表在2015年的PNAS，對于“白色念珠菌一旦進入血液，是如何引發(fā)致命感染的？”提供了新的線索。

加拿大研究人員以結腸癌干細胞為靶標，發(fā)現(xiàn)了一種可模擬病毒并觸發(fā)抗癌免疫反應的機制。發(fā)表在Cell期刊上的此項研究成果，為理解抗腫瘤機制的重大轉變指明了方向，同時也確定了對抗結腸癌干細胞的成藥目標。