CiDD：尋找癌基因表達的波動
日期：2016-06-30 09:23:54
此前一些突變致癌基因功能的研究獲得了治療上的重要進展，但是，一些研究人員開始擔心目前摘取的都是低處的果實，找到的是可以作為癌癥藥物靶標的個體突變基因，要想進一步尋找相關的新靶標也許會很難。
為了解決這一問題，研究人員開始利用一些新的運算方法和系統生物學方法分析大量數據，了解是什么令癌細胞發生了改變。同時不再單純找尋改變特異性蛋白的突變，而是轉為思考多種基因表達的變化，如何會促進或者引發癌癥的發生。以下四位專家為我們提供了他們尋找癌癥新靶標的idea：
表達調整
研究者：德州大學MD 安德森癌癥中心腫瘤學家Eduardo Vilar-Sanchez與統計遺傳學家Paul Scheet
研究策略：通過癌細胞中上調或下調的基因表達識別基因或者基因簇
工具：Cancer in silico Drug Discovery (CiDD)
作用機理：
Vilar-Sanchez與Scheet等人創建了CiDD，為的是尋找腫瘤亞型中的基因表達標簽，并將這些基因表達變化與藥物聯系在一起，從而找到能逆轉表達變化的藥物。
最開始研究人員發現許多公共開放的數據庫并未發揮其最大的潛力，因為要整合數據存在困難，這給了他們靈感，由此Vilar-Sanchez等人創建了CiDD，這個工具不僅能將癌癥特異性序列，與NIH的癌癥基因組圖集中的基因表達數據聯系在一起，還能在基因表達變化和Broad研究院的 Connectivity圖譜（CMap）藥物數據之間搭建關聯，此外，Broad研究院與諾華公司的一項重要項目：Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)內的數據可以關聯起來。
“云端有這三種重要的資源設置……CiDD就是將其整合在一個框架中，讓其相互可以聯系起來，”Scheet說。
當研究人員將感興趣的特定突變輸入到 CiDD 之后，程序首先通過 TCGA 數據進行篩選，下載相同突變樣品中的基因表達標簽，然后尋找突變相似誘導的模式。
接下來，CiDD運算方法利用CMap將這種基因表達模式與誘導具有相反基因表達標簽的藥物聯系在一起，一旦CiDD發現可逆轉癌癥相關基因表達的潛在藥物，那么就會搜索CCLE，確定合適用于實驗的細胞系。
“這樣就能在沒有完成任何實驗之前確定候選藥物，”Scheet和 Vilar-Sanchez實驗室之前的研究生Anthony San Lucas說，他目前是MD癌癥中心的一名博士后。這對于沒有能力完成高通量藥物篩選的小型實驗室來說，無疑是一個福音。
逆轉整個錯誤調控基因表達的藥物肯定要比直接靶向單一突變的藥物，耐藥性更少，“這不僅僅依賴于一種基因，”Vilar-Sanchez說，CiDD能全面考慮發生在同一時間里的許多基因表達事件。
此前研究人員通過BRAF這一結直腸癌相關突變驗證了CiDD，這個基因編碼調控細胞生長，結果系統發現了EGFR抑制劑和蛋白酶體抑制劑，這是兩類被認為可能可以用于治療BRAF的藥物。
目前Vilar-Sanchez正在利用 CiDD 預防結腸癌，他并沒有在TCGA中尋找已經發現了的基因表達模式，而是輸入了來自常常發展成惡性腫瘤的癌息肉基因表達數據，從中他找到了也許能逆轉息肉的藥物，目前正在上動物模型。
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